免疫疗法与DDR抑制剂双剑合璧！小细胞肺癌的绝杀之路

https://www.cphi.cn 2019-04-17 13:00 来源：biodiscover

德州大学安德森癌症中心的研究人员发现，多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂联合DNA损伤修复（DDR）抑制剂DDR能够快速启动免疫反应，使之前耐药的非小细胞肺癌（SCLC）细胞对免疫治疗敏感。

在美国，SCLC（非小细胞肺癌）占所有诊断肺癌的15%，每年有30,000新发病例。在过去的30年中，晚期SCLC的标准疗法一直是化疗。然而，这些患者易复发，并且平均生存期只有12个月。现在免疫疗法与化疗组合的方式成为新的标准治疗手段，但只有很小一部分人能够获益。

来自德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员此前研究发现，使用多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂和检查点激酶1（CHK1）抑制剂可以来阻断在SCLC中具有高活性的DDR途径。

于是，他们预测，如果将PARP抑制剂或其他导致DNA损伤的药物与免疫疗法相结合，对免疫疗法的反应可能更大。

结果正如他们所料。“我们发现，如果我们在免疫治疗中加入PARP或CHK1抑制剂，我们就会发现肿瘤明显缩小。事实上，在某些情况下，肿瘤完全消失。”该研究的通讯作者、胸部/头颈部肿瘤内科副教授Lauren Averett Byers如是说。该研究结果发表于《CANCER DISCOVERY》。

免疫疗法与DDR抑制剂

DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-1020

此外，他们还发现免疫疗法/ PARP抑制剂组合的治疗小鼠1周左右，其肿瘤完全消失。免疫疗法/ CHK1联合疗法治疗的60％的小鼠肿瘤完全消失。

在这个模型中，研究人员发现DDR抑制剂刺激干扰素基因（STING）通路，STING通路负责监测病毒或细菌感染信号，由此控制由DDR抑制剂激活的免疫应答，并导致肿瘤中免疫细胞数量增加。具体而言，就是包括CXCL10和CCL5在内的趋化因子水平增加，并促使细胞**T淋巴细胞活化。此外，DNA损伤导致STING途径产生反应并激活免疫系统，引发SCLC细胞对免疫疗法的反应。

Byers说：“我认为这项研究的结果非常具有说服力，因为通过靶向治疗与免疫治疗相结合，抗癌疗效显著增强。而且我们的研究结果可以很快投入应用，让更多的患者获益，甚至可以有效治疗BRCA 突变乳腺癌和卵巢癌等其它类型的癌症。”

资料来源：

[1] Immunotherapy plus DDR inhibitors may prime SCLCs for better response

[2] Targeting DNA damage response promotes anti-tumor immunity through STING-mediated T-cell activation in small cell lung cancer

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