肾癌，又称肾细胞癌（RCC），是泌尿系统最常见的肿瘤之一，在我国肾癌发病率仅次于膀胱癌，位居泌尿系统肿瘤第2位。虽然，随着诊断技术的不断进步，肾癌患者得到了较早期的治疗，肾癌总体的5年生存率达到74％，但晚期转移者却仅为12％。故肾癌方面的基础研究、前期诊断、临床治疗、以及药物开发，意义重大。

       肾癌相关突变基因

       无论是遗传性的还是散发病人，癌症的发生都和基因突变有关，以下介绍当前已知的一些肾癌相关基因。

       VHL基因：其突变不仅与家系性的CCRCC有关，而且70%以上的散发性CCRCC也带有VHL突变，是目前肾癌中突变率的肾肿瘤抑制基因。

       PBRM1基因：主要与CCRCC有关。在CCRCC中的突变率达40%，仅次于VHL基因。

       FLCN基因：约50%的Birt-Hogg-Dubé综合症病家族有肾癌历史，有34%的BHD病人得了肾癌，且这一数据可能会随年龄而增高。

       除上述主要突变基因外，还有FH、TSC1/TSC2、MET、SETD2、BAP1、JARID1c/KDM5C、UTX/KDM6A、NF2、MLL2、CUL7和BRTC等基因与肾癌发病存在一定的关联。另mTOR通路也是现在常用的肾癌预后分子标记，这条通路的主要成员有PI3K、AKT和mTOR，受体酪氨酸等激酶激活PIK3，PIK3进一步激活AKT，接着AKT激活mTOR复合物1(mTORC1)，并同时抑制TSC1/TSC2复合物，从而导致P70-S6活化，致使随后的蛋白合成和细胞增生。

       （PI3K/AKT/mTOR pathway）

       肾癌早期诊断标志物

       肾癌的早期诊断对临床工作非常重要，而肿瘤标志物具有早期发现特定类型肿瘤的作用，随着基础研究水平的不断提升，肿瘤标志物的应用也从简单的肿瘤诊断发展为肿瘤复发与转移的监测、疗效和预后的判断以及人群普查等方面。

       核酸标志物

       基因相关肿瘤标志物，主要观察IMP3，其表达水平与肾透明细胞癌的临床分期和肿瘤的病理分级密切相关，同时IMP3表达阳性的患者肿瘤转移率增加将近5倍，5年及10年死亡率也显著增加。mircroRNA相关肿瘤标志物，当前只是可能具有促癌或抑癌作用。而LncRNA相关肿瘤标志物，对于理解肾癌的发生、发展，寻找肾癌的分子标志物，判断肾癌患者的预后以及开发新的靶向药物有重要意义。

       蛋白质标志物

       钙黏蛋白，是一种钙离子依赖的细胞黏着糖蛋白，其生理作用为介导细胞的黏连，从而使组织保持完整及分裂增殖有序。但在癌变发生过程中，细胞间的黏附会使组织的表型发生改变和异型性增高。

       细胞标志物

       循环肿瘤细胞（CTCs），是指自发或因诊疗操作进入血液循环的肿瘤细胞。血液中检测到CTCs预示着原发肿瘤发生远处转移的可能性更大，因此，检测CTCs可以判断肿瘤的转移特征，从而对预后分析和治疗提供指导。

       肾癌十大分类

       根据早年世界卫生组织的分类，肾癌主要分为10个类型，其中透明肾细胞癌最常见，一份研究报告，透明肾细胞癌约占肾肿瘤的80%，乳头状肾细胞癌(I型和II型)占7%，肾嫌色细胞癌占2%左右，其它类型在2%以下，未分类的约有3%。

       透明肾细胞癌（CCRCC）

       乳头状肾细胞癌（PRCC）I型和II型

       肾嫌色细胞癌（CRCC）

       多房囊性透明肾细胞癌

       Bellini集合管癌

       肾髓样癌

       Xp11易位性肾癌

       神经母细胞瘤伴发癌

       黏液性管状及梭形细胞癌

       尚未分类的肾细胞癌

       肾癌临床诊断

       肾癌的诊断主要依靠影像学。B超常常作为肾 脏有无占位性病变的筛选和初步判断，它可以诊断出小于3cm的小肾癌。此外诊断和分期还要依靠CT，它不仅能够观测双侧肾的形态功能还能了解肿瘤是否发生扩散，包括肾外传播和静脉受累。而CT增强可以进一步鉴别囊实性病变，同时也是鉴别良恶性病变最重要的标准。

       另，肾癌缺乏明显的症状，最常见的有：显微或肉眼血尿，腰部疼痛和腹部可触及包块；且由于肾 脏位于腹膜后，肿瘤可能变得非常大却没有任何症状，临床出现时多已至晚期。

       肾癌治疗已上市药物

       当前针对肾癌的药物治疗，传统单抗贝伐珠单抗依旧为临床主力，而当下大热的免疫治疗（PD-1），临床研究非常火热；另，传统小分子化学药物如依维莫司、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、卡博替尼等，已在肾癌临床治疗中得到证实。

       Tivozanib

       Tivozanib，一种血管内皮生长因子（VEGF）受体1，2和3的抑制剂，用于一线治疗进展期成人晚期肾细胞癌患者或未使用过VEGFR和mTOR抑制剂、细胞因子治疗后进展的晚期肾细胞癌患者。最初是由协和发酵麒麟开发，2007年AVEO医药获得该化合物亚洲以外所有地区权利。2015年12月，AVEO与EUSA Pharma达成协议，后者获得欧洲，南美，亚洲，部分中东国家和南非地区tivozanib用于治疗晚期肾细胞癌的专有权。2017年8月获欧洲EMA批准。

       Lenvatinib （仑伐替尼）

       仑伐替尼，一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，具有独特的结合模式，可选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体激酶活性，此外还可抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关的酪氨酸激酶。该药适用于复发或进展性及**碘难治的分化型甲状腺癌、与依维莫司联用治疗晚期抗血管生成治疗后的晚期RCC和无法切除的肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗。该药由卫材开发，2015年2月获FDA批准，2015年3月获日本PMDA批准，2015年5月获欧洲EMA批准，商品名为Lenvima?。2018年9月，卫材和默沙东宣布中国NMPA已批准仑伐替尼（乐卫玛?）上市，单药在中国用于治疗既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝癌患者。

       Nivolumab（纳武单抗）

       纳武单抗，由Ono和BMS联合开发，一种全人源单克隆抗体，作为程序性死亡受体1（PD-1）阻断剂，能结合PD-1并解除PD-1通路对T细胞的抑制作用。其中，肾癌方面获批的适应症为晚期或转移性肾细胞癌。2014年7月获日本PMDA批准，2014年12月获FDA批准，2015年6月获EMA批准，2018年6月获中国批准上市，由小野制药在日本地区销售，百时美施贵宝在美国、欧洲和中国销售，商品名为欧狄沃?。

       Cabozantinib（卡博替尼）

       卡博替尼，一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗进行性、转移性甲状腺髓样癌（MTC），肾细胞癌和肝细胞癌。最初由Exelixis公司开发，2016年2月Exelixis授权益普生在美国、加拿大和日本以外地区商业化和进一步开发适应症的独家授权，并于2016年12月将加拿大地区纳入授权范围。2017年2月，Exelixis授权武田在日本商业化和进一步临床开发的独家授权。该药2012年11月获FDA批准上市，2014年3月获EMA批准上市。

       Ps：在2018 ESMO大会上，Cabozantinib治疗转移性肾透明细胞癌（mRCC）的两项研究结果公布。CABOSUN研究（NCT01865747）110名患者和METEOR（NCT01835158）306名患者的数据显示对mRCC其无进展和总生存率均优于依维莫司和舒尼替尼。

       Axitinib（阿西替尼）

       阿西替尼，血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子（PDGF）酪氨酸激酶抑制剂，用于一次既往系统治疗失败后的晚期肾细胞癌的治疗。由辉瑞开发，2012年1月获FDA批准，2012年6月获日本PMDA批准，2012年9月获EMA批准，2015年4月获中国批准，商品名为Inlyta?。

       Ipilimumab（伊匹木单抗）

       Ipilimumab，一种全人源IgG1κ型单克隆抗体，结合CTLA-4，增加T细胞的活性和增殖能力。该药批准的适应症为不可切除的或转移性黑色素瘤、与纳武利尤单抗联用治疗中低风险既往未治疗的晚期肾细胞癌。该药由BMS开发，2011年3月美国获得批准，2011年7月欧洲获得批准，2015年7月获日本批准。

       Pazopanib（培唑帕尼）

       培唑帕尼，一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，适用于有既往化疗经历患者的晚期肾细胞癌和晚期软组织肉瘤的治疗。由GSK开发，2009年10月获美国FDA批准，2010年6月获欧洲EMA批准，2012年9月获日本PMDA批准，2017年2月获中国批准。

       Temsirolimus（替西罗莫司）

       替西罗莫司，mTOR受体特异性抑制剂，它能干扰肿瘤细胞内调控增殖、生长以及存活的蛋白生成。虽然替西罗莫司自身具有活性，在体内也可能被转换成雷帕霉素。因此，它的活性更多的倾向于是调控代谢而不是作为前体药物。适用于治疗晚期肾细胞癌和套细胞淋巴瘤。由辉瑞开发，2007年5月获FDA批准，2007年11月获欧盟EMA批准，2010年7月获日本PMDA批准。

       Sunitinib（舒尼替尼）

       舒尼替尼，多靶点受体酪氨酸激酶（RTKs）抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长和转移的多重作用。该药用于治疗胃肠道间质瘤（GIST），晚期肾细胞癌（RCC）和胰 腺神经内分泌肿瘤（pNET）。由辉瑞开发，2006年1月获美国FDA批准，2006年7月获欧洲EMA批准，2008年4月获日本PMDA批准。

       Sorafenib（索拉非尼）

       索拉非尼，一种激酶抑制剂，能同时抑制多种存在肿瘤细胞并参与肿瘤细胞信号传导，血管生成和细胞凋亡的细胞内激酶（c-CRAF, BRAF和突变型BRAF）和细胞表面激酶（KIT, FLT-3, RET, RET/PTC, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, and PDGFR-?）。该药适用于治疗不能切除的肝细胞癌、晚期肾细胞癌以及局部复发或转移性、渐进性、分化型并且难以用**碘治疗的甲状腺癌。由拜耳和Onyx联合开发，2005年12月获美国FDA批准，2006年7月获欧洲EMA批准，2008年1月获日本PMDA批准。

       Bevacizumab（贝伐珠单抗）

       贝伐珠单抗，一种人源化IgG1型单克隆抗体，能与血管内皮生长因子（VEGF）特异性结合，从而阻断VEGF与其在内皮细胞表面的受体（Flt-1和KDR）结合，以抑制肿瘤血管生成。该药批准的适应症为转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌、转移性乳腺癌和恶性胶质瘤。由基因泰克开发，2004年2月获美国FDA批准，2005年1月获欧洲EMA批准，2007年8月获日本PMDA批准，2010年2月获中国批准。

       Everolimus（依维莫司）

       依维莫司，mTOR抑制剂，用于治疗肾细胞癌，目前作为防止器官移植排斥反应的免疫抑制剂。由Novartis开发，2003年7月在瑞典获批，2007年1月获日本PMDA批准，于2009年3月获美国FDA批准，2009年8月获欧洲EMA批准。

       附表：国内相关肾癌临床试验进展

       数据源：各大肾癌相关指南、pharmacodia数据库、yaozh数据、sciencedirect数据。

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