https://www.cphi.cn 2019-04-24 16:12 来源：美中药源 作者：路人丙
新闻事件
美国生物技术公司支点医药（Fulcrum）宣布获得葛兰素P38抑制剂losmapimod的全球开发权，该产品部分权益以支点股票形式支付给葛兰素、葛兰素还将获得一定里程金和销售提成。支点将用这个产品治疗一种叫做面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的罕见肌肉疾病。因为losmapimod已经做过大型三期临床所以安全性已经有足够数据，支点将直接开始FSHD的二期临床。支点还将获得葛兰素库存的losmapimod原料和制剂。
药源解析
FSHD是第三大肌肉疾病，全球每2万人有一例这个疾病。FSHD是少见的所谓垃圾DNA变异引起的疾病。染色体的亚端粒体有一段叫做D4Z4的重复DNA序列可能部分缺失，如果缺失发生在D4Z4远端变异的染色体则会引起FSHD。原因是这双重变化令染色体结构发生变化、导致一个叫做DUX4的基因表达失控，这个基因表达一个转录因子。不少激酶与DUX表达有关，p38是其中一个。支点发现多种已知p38抑制剂抑制DUX4的表达，所以希望losmapimod能够通过抑制DUX4缓解甚至逆转FSHD。
Losmapimod是选择性p38alpha和beta亚型抑制剂，据报道在一个较小激酶组（100多个）至少显示100倍的选择性。Losmapimod已经做过20几个临床试验、包括几个二期和一个叫做LATITUDE-TIMI60的急性冠脉综合症大型三期临床，总的来说耐受性不错、也没有p38抑制剂常见的肝**。但LATITUDE-TIMI60的失败这个产品信誉扫地，2015年该试验第一阶段的3503患者使用Losmapimod反而心血管风险上升，这个探索性疗效部分失败令原计划招募22000人的第二、三阶段试验失去根据。Losmapimod也进行过COPD等其它炎症相关临床试验，但均未能显示足够疗效。
P38因为对很多细胞因子如TNF、IL1、IL6表达相关曾经是制药界最热门的激酶靶点之一、主要作为抗炎药物，p38抑制剂确实在模型系统降低这些细胞因子表达。遗憾的是虽然TNF、IL1、IL6抗体都有药物上市，但p38抑制剂到目前为止尚未上市药物。TNF抗体是一类自身免疫药物，IL6抗体则是控制CAR-T疗法细胞因子风暴的功臣。诺华的IL-1 beta抗体canakinumab 不仅上市用于罕见关节炎，甚至显示了心血管疾病预防疗效，在一个叫做CANTOS的三期临床降低心梗、中风、心脏病死亡率。这说明通过抑制p38通路抗炎预防心血管疾病这个策略原则上是正确的，但p38本身未必是合适的节点。
根据这些教训即使Losmapimod确实降低DUX4的表达但能否有足够疗效也存在疑问。FSHD是个肌肉疾病，Losmapimod在肌肉组织的分布和清除动力学对安全窗口会有直接影响、因为p38是个广泛表达的蛋白。Losmapimod如果成功竞争产品的进入可能会比较迅速，因为库存了几公斤p38抑制剂的不止葛兰素一家。当然还是希望p38抑制剂能蓦然回首找到灯火阑珊处的FSHD、不仅减轻这些患者的病痛，也不枉当年制药界对这个靶点的一片深情。
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