自2015年屠呦呦研究员获得诺贝尔奖以来，抗疟药青蒿素再次 “蹿红”进入大众视野。四十多年来，这款药物已经拯救了全球数百万人的生命。

       当年面临解决耐药挑战，研究人员通过数十载的艰苦努力带来了青蒿素的发现。然而，抗疟药的耐药性是一个反复出现的问题。目前，世界上仍有约一半人口面临疟疾风险，超过90个国家和地区有持续性的疟疾传播。

       在这一背景下，屠呦呦研究团队在《新英格兰医学杂志（NEJM）》发表文章，阐述对青蒿素耐药现状及解决方案的观点。

       以青蒿素及其衍生物为基础的联合疗法是世界卫生组织推荐的一线抗疟治疗。青蒿素能够快速改善寄生虫血症，联合使用的其他药物同时有助于清除体内残留的疟原虫。

       近年来，湄公河流域的5个国家（柬埔寨、缅甸、泰国、老挝和中国）先后发现了青蒿琥酯用药后疟原虫清除速度减慢的迹象。进一步研究发现，这些难以消灭的疟原虫的K13基因出现了突变。虽然K13基因突变并不完全和治疗失败风险有关，但带有这一突变的疟原虫还是被定义为“青蒿素耐药”型。在青蒿素联合疗法（ACTs）的标准3天疗程后，感染这类疟原虫的患者更容易出现复发。

       但中国的临床研究很快带来了新线索。研究显示，加强青蒿素剂量或许就能解决这个问题。即便治疗早期疟原虫清除缓慢，持续用药7天后仍然能够有效治愈感染。

       那么，青蒿素清除疟原虫的作用延迟还应被定义为“耐药”吗？无论如何，3天疗程在湄公河流域都已经不再奏效，如何应对这一威胁才是当务之急。

       屠呦呦团队的建议是：在可预见的未来，继续合理、战略性地使用青蒿素联合疗法仍然是、甚至可能是唯一的解决方案。这主要是基于两方面的考虑。

       一个重要的支持证据是，目前青蒿素“耐药”表现为疟原虫清除延迟，尚没有完全耐药的证据。延长疗程或调整联合用药方案后，青蒿素仍然有效。比如，在哌喹加用双氢青蒿素效果不理想的一些地区，甲氟喹联用青蒿琥酯可能非常有效。反观其他出现耐药问题的药物，即使足疗程用药后，治愈率也在下滑。这提示，疟原虫对青蒿素联合疗法的敏感度下降，更在于其他成分药物，或其与青蒿素的相互作用，而非青蒿素本身。

       青蒿素的作用机制也佐证了这一点。最近的研究显示，青蒿素需要铁或血红素才能被激活，而两者在疟原虫的滋养体成熟期才会达到浓度，一旦被激活，青蒿素能够作用于多种疟原虫蛋白和血红素。这种独特的激活和广泛的靶向机制表明，单个蛋白质靶标的突变不太可能引起耐药。

       同时，青蒿素在血液中的半衰期较短，而铁或血红素浓度在疟原虫的生命周期中波动剧烈。这就解释了疟原虫清除延迟的现象，也为解决所谓“青蒿素耐药”带来了新思路。青蒿素具有较好的安全耐受性，在滋养体阶段加强药物剂量不失为另一种策略。

       第二点因素是，我们有可以替代青蒿素的药物吗？虽然新药研发各界在抗疟前沿有不少进展，但新药开发仍然是一个漫长而艰苦的过程。螺吲哚酮类药物是新发现的强效抗疟药，不过，疟原虫中也已经出现了相关的耐药突变。因此，将新药与现有抗疟药联合应用有助于降低耐药风险，但常用于联合疗法的非青蒿素类药物往往会降低疗效。

       开发出有效性、安全性和耐药风险方面都更具优势的下一代药物，在短期内仍然是一大挑战。与此同时，目前青蒿素联合疗法价格低廉。因此，屠呦呦团队指出，在临床应用四十年后，青蒿素仍然是抗疟联合疗法的首选，在偏远的赞比亚村庄，即便是青蒿琥酯栓剂单药治疗也让疟疾死亡率降低了96%。对目前的治疗组合方案进行优化，限度地发挥现有抗疟武器的潜力，这是目前迫切需要付诸行动的方向。

       参考资料

       [1] Jigang Wang, et al., (2019). A Temporizing Solution to “Artemisinin Resistance”. N Engl J Med, 10.1056/NEJMp1901233

       [2] 疟疾. Retrieved April 25, 2019, from https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/malaria

       [3] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2015. Retrieved April 25, 2019, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2015/summary/

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