说起解热镇痛药和非甾体抗炎药，制药人应该有很多话要说。这一大类中的药物，像阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美幸和布洛芬等诸多药物大家应该耳熟能详。但这些药物的开发历程背后的很多故事，大家了解的或许并不详尽，下面，笔者就从"柳皮煮汤"谈起，诉说解热镇痛药和非甾体抗炎药开发中的一些"佳话"，应当会给各位制药同仁的药物开发带来一些启发和灵感。

       一． 古法启示，药物本源--"神药"阿司匹林的发现

       阿司匹林想必大家非常熟悉，其与青霉素、安定并称为人类史上的三大经典药物。该药物的发现，源于古埃及对柳皮的使用。据悉，早在古埃及，人们就开始使用柳皮煮汤来治疗头痛、风湿痛等。但限于技术水平，直到1826年，研究人员才从柳皮中发现有效成分--水杨苷。

       图一 水杨酸的发现

       如图一所示，研究人员在发现水杨苷后，在1829年对提取工艺进行了该进，并用之来治疗发烧和疼痛。1838年，研究人员又发现了水杨苷的水解产物--水杨酸的药效比水杨苷更好。由于水杨酸的优秀效果，为满足市场需求，1859年研究人员成功开发了水杨酸的廉价合成方法。

       图二 阿司匹林（乙酰水杨酸）的开发

       水杨酸的成功发现给阿司匹林的成功开发做了非常好的铺垫。水杨酸被进一步开发的原因主要有两点：1. 极为难吃的味道；2.对胃部刺激性非常大，副作用大。据悉，1897年，德国化学家费利克斯·霍夫曼的父亲患有严重的关节炎，但胃却无法承受水杨酸的刺激，为了帮父亲找到更合适的药物，费利克斯·霍夫曼做了很多努力，于是，乙酰水杨酸（阿司匹林）便应需而生。后续的研究阿司匹林在满足了减轻对胃部的刺激的同时，治疗效果反而更强于水杨酸。也正因为此，1899年，阿司匹林就成了世界上最畅销的药物。

       阿司匹林成功开发之后，研究人员还相继开发了赖氨匹林、阿司匹林精氨酸盐、贝诺酯（扑炎痛）等多个水杨酸类解热镇痛药物，为人类疼痛治疗带来了很多的选择。

       二．从药物代谢产物中找到的优秀解热镇痛良药--对乙酰氨基酚

       苯胺类药物也是一类重要的解热镇痛药，但早年开发的苯胺类药物，如乙酰苯胺，虽然其镇痛作用很强，但由于导致高铁血红蛋白症和黄疸等副作用，目前已经被停用；曾广泛用于临床的非那西丁，也由于肾 脏**及对视网膜的**等副作用，已经被逐渐弃用。

       图三 对乙酰氨基酚的发现

       但令人欣喜的是，药物研究人员在对非那西丁进一步研究中发现，引起其毒副作用的**物质是其代谢产物--对氨 基 苯乙 醚；而其另外一种代谢产物--对乙酰氨基酚（扑热息痛）是一个优秀的解热镇痛药物。对乙酰氨基酚也是目前唯一广泛用于发热、头痛等多种疼痛疾病的苯胺类解热镇痛药物！

       三．误打误撞之意外收获--吲哚美辛

       5-羟色胺是炎症反应中的化学致痛物质之一，而其生物来源是色氨酸。因此，曾经很多研究人员希望开发出色氨酸衍生物作用于5-羟色胺来进行抗炎。Merck公司曾经根据该思路筛选了300余个吲哚乙酸衍生物，并得到了优秀的抗炎药物吲哚美辛。

       图四 吲哚美辛的开发

       但后续的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并非之前所设想的作用于5-羟色胺，而是与大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶这一靶点。这里需要大家对抗炎药物的作用机制做进一步的了解，如图五所示，通常情况下，甾体抗炎药物作用于磷酸酯酶，而目前使用的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制环氧合酶或脂氧合酶，阻断前列腺素和白三烯的合成，从而达到解热镇痛和抗炎的作用。

       图五 抗炎药物作用机制

       也就是说，吲哚美辛实际作用的靶点是图五所示的环氧合酶，虽然没有作用于之前设想的5-羟色胺，但误打误撞，意外收获了另一机制抗炎的优秀药物。之后，研究人员还通过对吲哚美辛改构得到了舒林酸。

       四．抗炎界的"双刃剑"--选择性COX-2抑制剂

       传统的非甾体抗炎药，通常同时作用于COX-1、COX-2两个靶点，而研究证明：COX‐1可维持正常的生理功能，保护消化道黏膜、改变血管张力；COX‐2则在正常组织含量极低，当受到致炎因子刺激后，COX‐2的表达量急剧增加，导致炎症反应。因此，药物研究人员一直在努力尝试区分COX‐1和COX‐2，寻找选择性COX‐2抑制剂。

       由此，塞来昔布（Celecoxib）、罗非昔布（Rofecoxib）等选择性COX‐2抑制剂相继诞生。但是，临床应用中发现：COX‐2抑制剂在阻断前列环素产生的同时，并不能抑制血栓素（TAX2）的生成，这会打破机体促凝血、抗凝血系统平衡，从而在理论上会增加心血管事件的发生率。比如，罗非昔布（Rofecoxib）就在上市4年后，由于严重的心血管事件而撤市。

       从上述分析可以看出，COX‐2选择性抑制剂就好比一把"双刃剑"，要避免心血管事件的发生，必须抑制适度，例如选择使用艾瑞昔布（imrecoxib）等药物。

       小结

       从柳皮煮汤到诸多解热镇痛药、非甾体抗炎药的成功上市，为人类带来了巨大的福祉。除上述重点提到的药物外，还有美洛昔康、萘普生、布洛芬、保泰松等众多该类优秀药物，这些药物减轻了诸多患者的痛楚，深挖这些药物的研发历程，同样能给我们带来很大的启发。

       参考文献：

       1. Lindsay D., et al. The role of aspirin and inflammation on reproduction: the EAGeR trial 1. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 2019, 97；

       2. Montinari M. R., et al. The first 3500 years of aspirin history from its roots - A concise summary. Vascular Pharmacology, 2018；

       3. Li T., et al. Association between use of aspirin or non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs and erectile dysfunctio. Medicine, 2018, 97(28)；

       4.尤启冬等，《药物化学》；

       5.吕田等，安全性高的非甾体抗炎药的研究进展，《中国新药杂志》，2016.

       作者简介：觅苓，药学硕士，生物制药专业，长期从事新药研发，长期关注剖析国内外药物市场动态，擅长生物药物及小分子药物研发。

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