2019年美国神经病学会（AAN）年会于5月4日-10日在美国费城举行。此次会议上，诺华旗下基因治疗公司AveXis公布了备受业界关注的基因疗法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec-xioi，AVXS-101）治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）多项临床研究的中期数据，显示Zolgensma在治疗广泛的SMA患者三项研究中获得的积极结果。这些数据包括：1）来自I期STRONG研究的首批数据，显示鞘内（IT）给药治疗2型SMA患者改善了运动功能和运动里程碑成绩；2）来自III期STR1VE研究新数据，继续显示出治疗1型SMA患者延长了无事件生存期、改善了运动功能和运动里程碑成绩；3）来自III期SPR1NT研究的首批数据，显示症状前治疗的SMA患者的运动里程碑成绩与正常发育一致。

       AveXis公司总裁David Lennon表示，“仅单次、一次性给药治疗，我们就观察到了Zolgensma延长患者的生存期、快速的运动功能改善和运动里程碑成绩。如果不进行治疗，这些患者将永远无法体验到。AAN会上公布的这些可靠数据代表了越来越多的证据，支持将Zolgensma作为治疗各种人群SMA的潜在基础疗法。”

       1）I期STRONG研究数据（截止2019年3月8日）

       该研究是一项开放标签、剂量比较、多中心I期研究，旨在评估Zolgensma一次性鞘内（IT）给药治疗2型SMA患者的安全性和耐受性，这些患者携带3个拷贝SMN2基因，能够坐立但不能站立或行走。根据给药时的年龄将患者分为2组：（1）6个月及以上、24个月以下患者组；（2）24个月及以上、60个月以下患者组。第一组的主要疗效结果是无支撑站立能力≥3秒；第二组主要疗效结果是Hammersmith运动功能评分量表（HFMSE）评分与基线相比的变化。该研究正在评估3种给药剂量。仅3/34（8.8%）的患者因AAV9抗体升高而被排除在外。

       研究结果显示，接受治疗后患者运动功能表现出改善，19例患者（第2组[12/12]以及第1组中7例在6-24个月给药且年龄大到可以评估HFMSE的患者）在最后一次研究访视（治疗后5-12个月）时，HSMSE评分相对基线增加4.2分。第2组中，有一半（6/12）在给药后1个月，HFMSE相对基线提高3分以上。

       自给药后，根据Bayley-III总运动里程碑量表，在A剂量组和B剂量组中有10例患者达到了22项运动里程碑，包括2例获得独立站立能力的患者，其中一例在年轻组可独立行走，另一例来自年长组可在协助下行走。随访时间中位数为6.5个月。C剂量组因入组未完成，未公布疗效数据。

       所有患者（n=30）均存活，发生2例严重的治疗相关不良事件，均为转氨酶升高。转氨酶升高不良事件的发生率似乎低于静脉注射Zolgensma的发生率。

       Avexis首席医疗官Olga Santiago博士表示，“在接受Zolgensma治疗后平均仅6个月的数据显示，2型SMA患者正在达到运动里程碑，包括站立和行走的能力。基于这些早期、有希望的数据，我们计划与监管机构讨论，确定Zolgensma鞘内给药的注册途径。”

       2）III期STR1VE研究（截止2019年3月8日）

       STR1VE是一项正在进行的、开放标签、单臂、单剂量、多中心研究，旨在评估Zolgensma一次静脉（IV）输注在基因治疗时年龄小于6个月的1型SMA患者中的疗效和安全性。这些患者具有一个或两个拷贝的SMN2备份基因且具有双等位SMN1基因缺失或点突变的1型SMA患者。

       截止2019年3月8日，20例达到10.5个月年龄或在10.5个月之前停止研究的患者中，有19例（95%）在没有永久性通气的情况下存活。

       在15例达到13.6个月或在13.6个月之前停止研究的患者中，13名（87%）在没有永久性通气的情况下存活。未经治疗的自然史表明，只有50%和25%的1型SMA婴儿在达到10.5个月大和13.6个月大时，能存活下来。中位年龄为14.4个月。如此前所披露的，1例患者死于呼吸衰竭，研究人员和独立数据安全监测委员会认为这与治疗无关。这名患者在事件发生前已表现出明显的运动改善，与输注5个月后费城儿童医院婴儿神经肌肉疾病测试（CHOP-INTEND）评分相对基线提高27分。

       CHOP-INTEND评分在在治疗后1个月、3个月、5个月时间点平均提高了6.9分、11.7分、14.3分，反映运动功能相对基线的改善。22例患者中有21例（95%）实现CHOP-INTEND评分≥40分。

       根据Bayley-III总运动标准，接受Zolgensma治疗的患者继续达到运动里程碑，包括1例能够爬行的患者、1例能够站起来的患者和11例能够在没有支撑的情况下坐立至少30秒的患者，而这在1型SMA婴儿自然史上从未达到。11例患者（50%）在平均年龄为11.9个月和治疗后平均8.2个月时获得了无支撑坐着的能力。该研究中的安全观察结果与I期START研究一致。观察到的不良事件包括转氨酶升高、血小板计数减少和血小板减少。

       3）III期SPR1NT研究数据（截止2019年3月8日）

       该研究是一项开放标签、单臂、多中心研究，旨在评估Zolgensma一次性静脉输注治疗携带2-3拷贝SMN2基因、≤6周的症状前SMA婴儿的安全性和有效性。2份拷贝SMN2基因患者的主要指标是18个月内独立静坐时间≥30秒。3份拷贝SMN2基因患者的主要指标是在24个月内无支撑站立至少3秒。

       截至2019年3月8日，所有患者（18/18）均存活且无事件。在携带2份拷贝SMN2基因（n=8）的患者中，给药后一个月，与基线相比，CHOP-INTEND平均改善8.9分，Bayley-III总运动平均得分在第2个月达到8.4分。本组所有患者均达到或保持了CHOP-INTEND评分50分，其中4例患者达到60分，3例患者达到64分。

       2拷贝SMN2基因患者达到了与年龄相适应的运动里程碑，包括4例患者可以无支撑坐立30秒，1例患者可以在辅助下站立2秒以上。未经治疗的自然病史表明，2拷贝SMN2基因患者在没有帮助的情况下永远不能达到坐立。随访时间中位数为5.4个月，平均年龄为6.1个月。

       SMA：三分天下

       Zolgensma是诺华在2018年5月豪掷87亿美元收购AveXis获得的一款一次性SMA基因疗法，目前正在接受美国FDA的优先审查，今年5月将收到审查结果，在日本和欧盟预计今年上半年和下半年收到审查结果。基于START研究的强劲数据，Zolgensma将大概率获得美日欧3大市场批准。目前，市面上仅有一款SMA疗法，即渤健的Spinraza，该药是一种反义寡核苷酸类药物，2016年12月获FDA加速批准，上市一年即2017年销售额达8.83亿美元，2018年销售额达17.24亿美元。

       Zolgensma和Spinraza的竞争备受业界关注。目前，Zolgensma仅申请了1型SMA，II、III型SMA申请预计今年晚些时候提交，而Spinraza获批用于所有类型SMA。

       有分析师指出，根据AAN年会数据，Zolgensma与Spinraza似乎具有可比的疗效，但Spinraza需要每4个月一次鞘内给药，Zolgensma则仅需一次性给药，具有一定的用药优势。值得注意的是，SMA领域还有另一个极具竞争力的口服产品，即罗氏的口服小分子SMN2剪接调节剂risdiplam，该药治疗1型、2型、3型SMA处于II/III期临床，预计2019年下半年提交上市申请。销售前景方面，科睿唯安之前预测，Zolgensma、Spinraza、risdiplam在2023年销售额将分别达到20.8亿美元、22.6亿美元、11.6亿美元。

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