今年年初，一条消息在医药圈广为传播，绿叶制药的创新药物注射用利培酮缓释微球（LY03004）已进入NDA申报准备的最后阶段。这款药物有望成为我国首个在美国获批的长效创新制剂。这是中国本土企业首次依靠制剂创新参与国际竞争，具有重要的意义。利培酮作为一个抗**病的老药，经历多次化学结构和剂型的改良，降低了用药的副作用和提升了患者的依从性，同时也延长了产品的生命周期，为制药企业带来了利润。抗**病药物的剂型改造升级不管对于原研企业还是仿制药企业，一直是关注的重点。本文以三个抗**病药物阿立哌唑、利培酮和奥氮平为例，浅析药物剂型的改良升级过程。

       一、阿立哌唑

       剂型不断改进，降低用药频率

       因为特殊的用药人群，所以提高患者的依从性一直是抗**病药的关注重点，阿立哌唑从诞生之日起就一直在不断的对剂型进行改造，用药频率也从最初的每日一次改为后来的一月一次，如图1，患者的顺应性大大提升。

        阿立哌唑剂型改造历史

       插上科技的翅膀，开发数字化药物

       大冢制药与合作伙伴美国数字医药公司Proteus开发了全球首个数字化药物Abilify Mycite（含传感器的阿立哌唑片），这是一款药物-设备组合产品，由内嵌了一款摄入性事件标记（IEM）传感器的口服阿立哌唑片组成。

       化学结构改造，延长产品生命周期

       大冢和灵北将阿立哌唑进行了结构的改造得到Brexpiprazole(依匹哌唑)，如图2，该药用于重度抑郁症辅助治疗和**分裂症。

       仿制药企业剂型改造分一杯羹

       爱尔兰公司Alkermes在2015年成功地将阿立哌唑开发成月桂酰阿立哌唑，将阿立哌唑开发成前药，在阿立哌唑市场份额上分一杯羹。而且该公司在成功开发出新制剂后并没有停滞不前，而是走上了自己的改造升级之路。ARISTADA INITIOTM采用Alkermes专有的纳米晶体技术，与ARISTADATM相比，使用较小粒径的缓释制剂，以加快溶解速度，从而更快达到有效浓度。

       二、利培酮

       剂型改造延长给药周期

       利培酮和阿立哌唑一样，通过剂型改造不断延长药物的用药周期，从最初的普通片的一天两次到后来的肌肉注射缓释微球的两周一次，再到现在的棕榈酸帕利哌酮的三个月一次。各种缓释手段的运用，将缓释效果推向了极致,如图3。三个月用一次的药物，一年只需要用四次，对于患者来说，顺应性得到了极其显著的提高。

       利培酮剂型改造历史

       从代谢产物寻找新药

       帕利哌酮又名9-羟利培酮，是利培酮的主要代谢产物。其药理活性较利培酮低，但是其具有更短的半衰期和更高的稳态血药浓度。而帕利哌酮与棕榈酸成酯后变成棕榈酸帕利哌酮，如图4，该药溶解度变得极低，结合纳米晶体制剂技术可制备成混悬注射剂，显著延长了给药周期。

       仿制药企业争相布局开发

       目前有大量的仿制药厂家对其利培酮进行仿制，而其中又有不少公司尝试对其剂型进行改造，除了本文开头讲到的绿叶制药开发利培酮新制剂，Indivior公司开发了皮下注射的缓释混悬剂，剂型和给药方式都发生了改变，用药频率也延长为一个月一次，如图3。

       三、奥氮平

       奥氮平和前两个介绍的药一样，通过不同的剂型的改造延长了给药周期，普通片最初需要给药1-2次每天，而开发成肌肉注射的混悬剂之后，给药周期延长到2-4周每次，如图5。同时该药和盐酸氟西汀制成复方制剂，用于治疗双相性**障碍引起的抑郁发病。

      奥氮平剂型改造历史

       总结

       通过上述三个药的对比分析可以发现，国外药企开发的新药上市后会对其剂型一直进行改造升级。目前我国新药开发处于历史的新阶段，越来越多的新药上市，将来也会有更多的新药上市，如何进行剂型或者化学结构的改造，增加患者的顺应性，延长产品的生命周期，应该也会受到更多的重视。此外，我们可以发现，很多的仿制药企业，通过剂型的改造，异军突起，这也是目前国内企业以相对较低的成本进军国际高端仿制药市场的可行策略之一。

点击下图，观众预登记成功送20元话费