2019年5月6日，豪森医药聚乙二醇洛塞那肽获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，成为我国首款上市的国产长效GLP-1制剂。

       根据Evaluate Pharma数据和预测，2022年非胰岛素类降糖药中GLP-1激动剂占比将由2014年17%将大幅提升至35%，销售额将超过140亿美元。

       一、GLP-1 受体激动剂及其作用机制

       胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1, GLP-1）受体属于G-蛋白偶联胰高血糖素受体家族，广泛分布于胰 腺、胃和小肠黏膜以及心、肺、中枢神经系统，激动后可以介导多种生理功能，目前主要用于二型糖尿病的治疗。

       肠促胰岛素包括胰高血糖素样肽(GLP)-1和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)，GLP-1是由肠道L细胞分泌的一种肽类激素，GLP-1与其受体特异性结合后，主要通过环腺苷酸信号途径发挥血糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用，其生理作用包括：

       1）以葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛β细胞新生、再生和增殖，抑制胰岛β细胞凋亡，改善胰岛β细胞功能；

       2）增强β细胞对胰岛素的敏感性；

       3）抑制胰高血糖素分泌；

       4）延缓胃内容物排空，抑制食欲及摄食等；

       5）降低血压和甘油三酯，对心脑血管系统具有保护作用。

       但GLP-1在体内易被DPP-4降解，半衰期仅2min，需要通过持续静脉滴注或者持续皮下注射产生疗效。2型糖尿病患者早期即有GLP-1分泌受损，外源性输入GLP-1能显著增加胰岛素分泌、降低血糖。随着血糖进一步下降，GLP-1促进胰岛素分泌作用减弱、血糖降低缓慢，继续注射GLP-1，血糖水平维持不变，表明糖尿病患者GLP-1作用未受影响，主要是分泌受损。

       GLP-1受体激动剂的其他适应症也正在进一步拓宽。如减轻体重作用，作用机制可能与增加下丘脑弓状核的可 卡因与安非他命调节转录肽（CART）mRNA水平和阻止体重减轻诱导的弓状核神经肽Y的mRNA水平有关；保护心脑血管及神经系统的作用，作用机制可能与连续给药后可诱导长时程脑缺血再灌注损伤的保护效应，介导了某种信号调控通路有关。

       GLP-1受体激动剂为GLP-1的同源性物质，不易被DPP-4降解，作用时间长，且与GLP-1受体亲和力强。根据作用时间长短，GLP-1受体激动剂可分为短效和长效GLP-1受体激动剂。短效受体激动剂主要包括：艾塞那肽、利西拉肽；长效受体激动剂主要包括：利拉鲁肽、艾塞那肽缓释剂、度拉那肽、索马鲁肽和阿必鲁肽。

       短效和长效GLP-1受体激动剂对比

       GLP-1受体激动剂对比

       二、GLP-1受体激动剂市场规模及竞争格局

       根据Bloomberg数据，全球糖尿病治疗药物2016年市场规模已达402亿美元，胰岛素在糖尿病治疗中的地位不容撼动，市场份额达57%。但从2005年艾塞那肽获批上市以来，GLP-1受体激动剂异军突起，市场份额不断攀升，2017年销售额已达64.4亿美元，2005-2017年CAGR达27.9%，临床疗效的认可成为GLP-1受体激动剂持续增长的动力。

       全球降糖药市场规模（亿美元）及各降糖药2016年市场份额（%）

       根据Evaluate Pharma数据和预测，2014年非胰岛素类降糖药中GLP-1激动剂占比为17%，到2022年占比将大幅提升至35%，销售额将超过140亿美元，增长主要来自于利拉鲁肽、度拉糖肽和索马鲁肽的贡献。

       2022年GLP-1受体激动剂销售额超140亿美元、份额达35%

       截至目前，已有6个GLP-1类似物上市，分别是利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、利西拉肽和索马鲁肽。2017年利拉鲁肽全球销售额达35亿美元，同比增长18%，但其市场份额仍在不断下降，威胁来自于礼来原研的度拉糖肽，度拉糖肽2017年同比增长119%，仅上市四年就达到20.3亿美元销售额，占GLP-1受体激动剂市场份额的40%。由于利拉鲁肽专利即将到期，且度拉糖肽不劣于利拉鲁肽的疗效和依从性，其爆发式增长仍有望持续。阿必鲁肽和利司那肽市场份额合计仅占GLP-1受体激动剂的2%，艾塞那肽则约12%；而索马鲁肽于2017年通过FDA批准上市，被认为是目前全球的GLP-1激动剂，未来几年有望爆发式增长。

       利拉鲁肽和度拉鲁肽销售额（百万美元）及份额（%）

       随着临床经验的不断丰富，用药经验的不断积累GLP-1受体激动剂用药范围会越来越大，而相较于其他口服降糖药，GLP-1受体激动剂价格过高，患者经济负担较重，这是GLP-1受体激动剂在国内推广的阻力之一。艾塞那肽、利拉鲁肽分别于2009年和2011年获准在我国上市，但因价格昂贵，目前尚处市场导入阶段，艾塞那肽已进入9个省份医保。而利拉鲁肽作为2017年国家医保谈判成功的品种之一，价格由723元/支降至410元/支（3ml：18mg），降幅达43%。按患者每年消耗25支计算，年花销约1万元，且自付比例在30%，较之前下降约50%，预计利拉鲁肽的销量将会出现进一步的上升。

       三、GLP-1受体激动剂研发动态（国内）

       2019年5月6日，豪森医药聚乙二醇洛塞那肽获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，成为我国首款上市的国产长效GLP-1制剂。

       利拉鲁肽仿制药申报企业目前已达9家，6家临床申请正处于审评审批阶段，通化东宝临床申请已获受理，翰宇药业和九源基金已获批临床。华东医药于2017年6月受让九源基金拥有的利拉鲁肽新药技术，为国内首家获得利拉鲁肽临床批件的企业。此外，翰宇药业凭借其先进的多肽合成技术，以化药申报，仅需要生物等效性试验，存在弯道超车的可能性。

       根据国内药企申报的GLP-1受体激动剂化药和生物药显示，国产新药主要集中在以艾塞那肽为基础的Me-too类药物，使用Fc融合蛋白或进行聚乙二醇化（PEG）延长艾塞那肽的半衰期，提高GLP-1受体激动剂在体内的起效时间。但国产GLP-1受体激动剂新药并没有结构和靶点上的创新，在国产仿制药和进口原研药的竞争压力下，临床药效上没有明确优势的新药如何在一个市场规模不大、研发格局过饱和的局面下脱颖而出值得深思。

       资料来源：中国2型糖尿病防治指南（2017年版）、IDF、EvaluatePharm、IMS、上市公司公告、Researchgate、Gastroenterology、中国知网、Nature、Elsevier、FDA、药品说明书、CFDA、药智网、Therapeutic Research Center、Expert Opinion Investigational Drugs

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