聚乙二醇洛塞那肽！国产长效GLP-1R激动剂

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作者：1°C 来源：CPhI制药在线

2019-05-08

2019年05月07日，豪森药业重磅糖尿病产品长效GLP-1受体激动剂聚乙二醇洛塞那肽（商品名孚来美）上市，适应症为II型糖尿病，是第3款中国获批上市的长效GLP-1受体激动剂。

2019年05月07日，豪森药业重磅糖尿病产品长效GLP-1受体激动剂聚乙二醇洛塞那肽（商品名孚来美）上市，适应症为II型糖尿病，每周注射一次，聚乙二醇洛塞那肽是继阿斯利康/三生制药艾塞那肽微球（商品名百达扬，Bydureon），礼来度拉糖肽 (商品名度易达，Trulicity) 之后第3款中国获批上市的长效GLP-1受体激动剂。

目前，豪森糖尿病业务中，首仿品种孚来迪（瑞格列奈）是其核心产品，同时也为首个通过一致性评价的瑞格列奈片仿制药，国内市场占有率约为22.7%；自主开发的聚乙二醇洛塞那肽的上市将会明显优化豪森糖尿病业务，给业绩增长带来长久驱动力！

本文关注GLP-1R激动剂长效机制，全球GLP-1受体激动剂市场，并简述主要几款GLP-1受体激动剂的市场业绩！

一．豪森药业重磅糖尿病创新药：聚乙二醇洛塞那肽

截至目前，全球主要有4款已获批上市的GLP-1R激动剂药物，分别为Bydureon (艾塞那肽微球)，Tanzeum (阿必鲁肽)，Trulicity (度拉糖肽) 以及Ozempic(索马鲁肽)。

2007年，CDE承办聚乙二醇洛塞那肽IND申请，2016年05月，豪森完成聚乙二醇洛塞那肽3期临床，2017年12月，CDE承办该药物上市申请，历时近12年，聚乙二醇洛塞那肽终于获批上市，聚乙二醇洛塞那肽是豪森药业近年开发出的一款重磅糖尿病产品。

豪森药业招股说明书

聚乙二醇洛塞那肽3期临床试验信息：

聚乙二醇洛塞那肽3期临床试验信息

临床试验登记与信息公示平台

聚乙二醇洛塞那肽核心专利为CN103492412B，专利批露了分枝型PEG修饰的GLP-1类似物及其可药用盐、制备方法、含有治疗有效量的该类似物的药物组合物，及其制备治疗和/或预防II型糖尿病的药物中的应用。其他内容敬请参考专利内容。

二．长效GLP-1R激动剂长效机制

截至目前，全球范围内，已有5款长效GLP-1R激动剂获批上市，分别为艾塞那肽微球、albiglutide、度拉糖肽、索马鲁肽以及豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽。

全球已获批上市的长效GLP-1R激动剂

长效机制

天然GLP-1：

HA↓ EGTFTSDV SSYLEGQAAK EFIAWLVKGR G

GLP-1是人体胃肠道黏膜天然分泌的一种"肠促胰素"，能够刺激胰岛素分泌，但是，天然GLP-1容易被体内DPP-IV降解，降解位点是HA|EG，半衰期很短。

因此，1. 阻断DPP-IV降解；2. 同时，增加半衰期是GLP-1类似物的长效机制。具体的：

1. 艾塞那肽微球

序列与艾塞那肽一致，破坏了DPP-IV降解位点，长效机制主要是依赖于其微球递送技术，延长了半衰期，可一周注射一次；

2. albiglutide

albiglutide同样破坏了DPP-IV降解位点，具有两个拷贝的GLP-1，并与人白蛋白融合，构成长效制剂；

3. 度拉糖肽

度拉糖肽则一方面破坏了DPP-IV降解位点，另一方面通过柔性的(G)4S linker融合了IgG4 Fc，延长半衰期；

4. 索马鲁肽

索马鲁肽同样是一种GLP-1类似物，GLP-1的8位氨基酸突变为2-氨基异丁酸，破坏了DPP-IV降解位点；同时，26位赖氨酸处与脂肪酸酰化，增加与血浆白蛋白结合，延长半衰期；

摘自说明书

5. 聚乙二醇洛塞那肽

聚乙二醇洛塞那肽则从洛塞那肽改造而来，不同的是，第8位突变为D-Ala，阻断了DPP-IV降解；另外，以赖氨酸为接头，在半胱氨酸位点，将其PEG化，PEG构型两分枝，合成了聚乙二醇洛塞那肽。具体见下图。

分子结构：

分子结构

摘自专利CN103492412B

三．全球GLP-1R激动剂市场迅速扩容

根据笔者的统计数据，2008年-2018年，全球糖尿病市场规模在400亿美元左右，其中，胰岛素产品占比在50%左右。

弗若斯特沙利文资料，2017年全球范围约有4.53亿糖尿病患者，中国居首，2017年，中国糖尿病市场规模约为512亿元，其中，DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂中国销售额为18亿人民币，市场份额为3.4%；相比较而言，全球范围内，3类产品销售额为178亿美元，市场份额46.4%。