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聚乙二醇洛塞那肽!首个国产长效GLP-1R激动剂

https://www.cphi.cn   2019-05-08 13:01 来源:CPhI制药在线 作者:1°C

2019年05月07日,豪森药业重磅糖尿病产品长效GLP-1受体激动剂聚乙二醇洛塞那肽(商品名孚来美)上市,适应症为II型糖尿病,是第3款中国获批上市的长效GLP-1受体激动剂。

       2019年05月07日,豪森药业重磅糖尿病产品长效GLP-1受体激动剂聚乙二醇洛塞那肽(商品名孚来美)上市,适应症为II型糖尿病,每周注射一次,聚乙二醇洛塞那肽是继阿斯利康/三生制药艾塞那肽微球(商品名百达扬,Bydureon),礼来度拉糖肽 (商品名度易达,Trulicity) 之后第3款中国获批上市的长效GLP-1受体激动剂。

       目前,豪森糖尿病业务中,首仿品种孚来迪(瑞格列奈)是其核心产品,同时也为首个通过一致性评价的瑞格列奈片仿制药,国内市场占有率约为22.7%;自主开发的聚乙二醇洛塞那肽的上市将会明显优化豪森糖尿病业务,给业绩增长带来长久驱动力!

       本文关注GLP-1R激动剂长效机制,全球GLP-1受体激动剂市场,并简述主要几款GLP-1受体激动剂的市场业绩!

       一.豪森药业重磅糖尿病创新药:聚乙二醇洛塞那肽

       截至目前,全球主要有4款已获批上市的GLP-1R激动剂药物,分别为Bydureon (艾塞那肽微球),Tanzeum (阿必鲁肽),Trulicity (度拉糖肽) 以及Ozempic(索马鲁肽)。

       2007年,CDE承办聚乙二醇洛塞那肽IND申请,2016年05月,豪森完成聚乙二醇洛塞那肽3期临床,2017年12月,CDE承办该药物上市申请,历时近12年,聚乙二醇洛塞那肽终于获批上市,聚乙二醇洛塞那肽是豪森药业近年开发出的一款重磅糖尿病产品。

豪森药业招股说明书

       豪森药业招股说明书

       聚乙二醇洛塞那肽3期临床试验信息:

聚乙二醇洛塞那肽3期临床试验信息

       临床试验登记与信息公示平台

       聚乙二醇洛塞那肽核心专利为CN103492412B,专利批露了分枝型PEG修饰的GLP-1类似物及其可药用盐、制备方法、含有治疗有效量的该类似物的药物组合物,及其制备治疗和/或预防II型糖尿病的药物中的应用。其他内容敬请参考专利内容。

       二.长效GLP-1R激动剂长效机制

       截至目前,全球范围内,已有5款长效GLP-1R激动剂获批上市,分别为艾塞那肽微球、albiglutide、度拉糖肽、索马鲁肽以及豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽。

       全球已获批上市的长效GLP-1R激动剂

全球已获批上市的长效GLP-1R激动剂

       长效机制

       天然GLP-1:

       HA EGTFTSDV SSYLEGQAAK EFIAWLVKGR G

       GLP-1是人体胃肠道黏膜天然分泌的一种"肠促胰素",能够刺激胰岛素分泌,但是,天然GLP-1容易被体内DPP-IV降解,降解位点是HA|EG,半衰期很短。

       因此,1. 阻断DPP-IV降解;2. 同时,增加半衰期是GLP-1类似物的长效机制。具体的:

       1. 艾塞那肽微球

       序列与艾塞那肽一致,破坏了DPP-IV降解位点,长效机制主要是依赖于其微球递送技术,延长了半衰期,可一周注射一次;

       2. albiglutide

       albiglutide同样破坏了DPP-IV降解位点,具有两个拷贝的GLP-1,并与人白蛋白融合,构成长效制剂;

       3. 度拉糖肽

       度拉糖肽则一方面破坏了DPP-IV降解位点,另一方面通过柔性的(G)4S linker融合了IgG4 Fc,延长半衰期;

       4. 索马鲁肽

       索马鲁肽同样是一种GLP-1类似物,GLP-1的8位氨基酸突变为2-氨基异丁酸,破坏了DPP-IV降解位点;同时,26位赖氨酸处与脂肪酸酰化,增加与血浆白蛋白结合,延长半衰期;

摘自说明书

       摘自说明书

       5. 聚乙二醇洛塞那肽

       聚乙二醇洛塞那肽则从洛塞那肽改造而来,不同的是,第8位突变为D-Ala,阻断了DPP-IV降解;另外,以赖氨酸为接头,在半胱氨酸位点,将其PEG化,PEG构型两分枝,合成了聚乙二醇洛塞那肽。具体见下图。

       分子结构:

分子结构

       摘自专利CN103492412B

       三.全球GLP-1R激动剂市场迅速扩容

       根据笔者的统计数据,2008年-2018年,全球糖尿病市场规模在400亿美元左右,其中,胰岛素产品占比在50%左右。

       弗若斯特沙利文资料,2017年全球范围约有4.53亿糖尿病患者,中国居首,2017年,中国糖尿病市场规模约为512亿元,其中,DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂中国销售额为18亿人民币,市场份额为3.4%;相比较而言,全球范围内,3类产品销售额为178亿美元,市场份额46.4%。

全球糖尿病市场份额

       近几年,能够明显看出,GLP-1R激动剂在快速扩容,根据IMS2018年一份资料显示,2008年-2018年,GLP-1R激动剂复合年均增长率35.7%,目前仍在快速扩容,2018年,GLP-1R激动剂全球销售额约80亿美元,市场份额约占20%。

糖尿病市场

 

       摘自诺和诺德官网

       GLP-1R激动剂全球销售额

 GLP-1R激动剂全球销售额

       正如上文所述,GLP-1R激动剂如日中天,正在快速扩容,这其中,度拉糖肽和索马鲁肽是两款最具市场潜力的GLP-1R激动剂,其中礼来度拉糖肽更是连年高速增长,2019年,其销售额必将超过诺和诺德利拉鲁肽,成为最为畅销的长效GLP-1R激动剂。

       长效GLP-1R激动剂是未来糖尿病市场最具发展潜力的产品,而中国国内GLP-1R激动剂市场仍未发掘,因此,豪森药业聚乙二醇洛塞那肽的上市将会明显优化豪森糖尿病业务,给业绩增长带来长久驱动力!

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