一直以来，全世界范围内对药物警戒（PV）的概念习惯沿用世界卫生组织（WHO）的定义--"发现、评估、理解和防范与药物有关的不良作用或其他任何可能与药物相关的安全性问题的科学活动。"欧盟拥有全球领先、完善的药物警戒法规和制度体系，并持续改革和更新，引领着全球药物警戒工作的发展趋势和方向。

       下面我们通过欧盟2018药物警戒数据库年度报告来了解一下：

       （一）内容概述

       EudraVigilance--欧盟药物不良反应（ADR）报告数据库，它是欧盟药物警戒的基石之一,是EMA和欧盟国家主管部门（NCA）用于监测欧盟范围内所有已上市药品及临床试验中研究药品安全性的工具。及时检测和评估来自EudraVigilance等来源的安全信号，是对药物警戒风险评估委员会（PRAC）定期安全更新审查和风险管理计划（RMPs ）评估的效益风险评估的补充。

       该数据库目前拥有超过1450万份个人病例安全报告(ICSRs)，涉及830多万例病例，是世界上的药物警戒数据库之一。近年来，它经历了重大的发展，通过提高其功能，使药物警戒活动和公共卫生保护得到了更好的支持。

       本年报根据法规(EC) No. 726/2004第24(2)第2款的规定编制，并概述了2018年与EudraVigilance有关的活动，主要包括:

       EudraVigilance的运作，包括其新功能。由EMA代表欧盟药品监管网络对EudraVigilance进行维护，进一步增强了数据分析和信号检测方面的功能改进。

       药品不良反应报告的收集和处理。

       欧盟所有批准药品信息数据库的维护和更新。数据库（即所谓的"第57号条款数据库"）现在包含816765种药物的信息。这种完整的数据集，允许在个人病例安全报告(ICSRs)中识别药物，支持药物警戒程序的管理（信号、定期安全更新报告（PSUR）、移交），并促进药物警戒费的管理。它还允许上市许可持有人（MAHS）更容易地更新负责药物警戒受权人员（QPPV）和药物警戒系统主文件（PSMF）的详细信息，而无需提交变更。

       持续的数据质量活动。这包括标准和指南制定、检测和管理重复报告、审查并向报告人反馈其提交的ICSRS的质量，以及对批准药品的质量审查和信息更新。

       创建并向欧盟网络分发23292份药物安全数据分析报告（电子反应监测报告-ERMRS），并支持数据分析，作为药物警戒程序评估的一部分。EudraVigilance允许监测新收到的ADR报告，识别新的风险或已改变的风险（例如频率或严重程度），并支持PRAC的决策。

       筛选和审查集中审批产品（CAPs）和国家审批产品（NAPs）的潜在信号。2018年，EMA的信号管理团队详细地审查了2204个潜在的信号，即从EudraVigilance数据库（78.7%）、医学文献（17.8%）或从监管机构或其他来源接收的信息中筛查出的药物事件对。

       支持PRAC在欧盟评估和监测人类药物安全性方面的中心作用。

       上市许可持有人（MAHs）对EudraVigilance数据监控的权限。

       直接从EudraVigilance向世界卫生组织(WHO)乌普萨拉监测中心提供数据。2018年，EudraVigilance向世卫组织转发了1010544份个人病例安全报告(ICSRs)，成为世卫组织数据库的主要贡献者之一。

       公开访问综合EudraVigilance数据。

       培训和支持活动。为所有利益相关方提供在线电子学习服务，并通过欧盟网络培训中心提供欧盟网络培训。

       （二）EudraVigilance的运作包括其新功能

       2017年11月22日，新的EudraVigilance 系统正式发布，新系统可以对加强信号检测并且进行数据分析。

       图1 新EudraVigilance系统的新功能和优势

       2018年，负责监管EudraVigilance运作的PRAC通过了《2018 - 2020 EudraVigilance运作计划》。业务计划描述了未来三年将影响或涉及EudraVigilance及其利益相关者的关键活动和发展。其中包括系统维护、与当局身份和访问权限管理的整合, 英国退出欧盟以及EMA迁移对当局业务连续性规划的影响,以及ICHE2B (R3)和ISO IDMP标准在经济区的使用和其他方面的考虑。

       （三）数据收集和数据质量

       截至2019年1月28日，上市许可持有人（MAHs）在XEVMPD中的药品目录总数为816765（不考虑许可状态，如有效、撤销）。这些目录提供了欧盟批准药物的数据集(包括通过集中程序授权的药物和通过国家程序授权的药物)。这些数据是一项非常重要的公共卫生资源，因为它们有助于在疑似不良反应的报告中更好地确定药物，更好地协调安全监测，更快地执行新的安全警告，并改进与利益相关方的沟通。数据集还包括关于药物警戒系统主文件(PSMF)位置的信息，超过99.5%的药物产品都可以使用PSMF。

       图2 以新形式提交的药品总数(2014-2018)

       图3 在欧盟设立的上市许可持有人（法人实体）总数(2014-2018)

       患者或医护专业人员对疑似ADR的每一份报告都有助于安全监测，从而有助于安全有效地使用药物。此外，可靠的研究表明，将报告整理成大数据集，并对数据进行统计分析，可以发现安全问题，从而更快地处理这些问题。在这方面，报告可疑的药品不良反应是欧盟药物警戒系统运作的基础。

       2018年，EudraVigilance收集和管理了2,015,881份上市后阶段发生的可疑不良反应有关的报告（与2017年相比增长了37%）。其中1028386份报告来自欧洲经济区（与2017年相比增长了89%）。2018年，欧洲患者和消费者通过欧盟国家主管部门（NCAS）和上市许可持有人（MAHS）直接提交的报告数量（172762）增加了91%。

       图4 历年EEA内部外部报告的不良反应报告的数量

       图5 历年欧洲患者和消费者通过NCAS和MAHS直接提交的报告数量

       数据质量保证对于支持药物警戒至关重要，并为成功的数据分析、科学评估和决策提供基础，以保护公共卫生。这是EMA、NCAs和MAHs之间的共同责任。根据药物警戒法例，EMA执行程序，确保在EudraVigilance收集数据的质量及完整性。这些程序包括提供指导和培训、数据录入的业务规则，确保正确识别与已报告的不良反应有关的药品，删除重复报告，确保及时提交严重和非严重不良反应，遵守编码规范和标准，以及充分的病例文档。

       除了上述条款,如培训、检测和合并重复报告,当局努力提高数据质量，包括向个别报告机构提供有关ICSRs的反馈，对XEVMPD提交的数据进行数据质量审查，并利用XEVMPD的药物产品数据对不良反应报告进行分类。

       （四） 数据分析

       EudraVigilance数据监测是国家主管部门（NCAs）和EMA之间的合作，自2018年2月以来，MAHs作为信号管理试点的一部分。EudraVigilance中包含的安全信息通过电子反应监测报告（eRMRs）进行持续筛选。2018年，为NCA和EMA共生成23292份电子反应监测报告。这些报告中受额外监测的药品每两周生成一次，大多数其他药品每月生成一次。在EVDAS (EudraVigilance数据分析系统)中进行额外分析，包括行列表筛选和不均衡性分析以及子组分析。

       对这些输出进行筛选是验证信号的主要来源之一，即药物与ADRs之间潜在的新关联或已知关联的新方面，这些关联可能由药物引起。EMA负责监控集中审批产品（CAPs）;在该机构2018年审查的2204个潜在信号中，约78.7%来自EudraVigilance，凸显了EudraVigilance在ADR数据监测方面的核心作用。

       对于NAPs的活性物质，NCA之间共享ADR报告的监测。对于1703种物质，指定一个主要成员国（LMS）监测安全数据，NCA还监测其国家授权的所有未指定主要成员国（LMS）的药品。该名单目前包括1703种活性物质。NCAs还对其国家授权的所有药物进行监测，但尚未指定任何主要成员国。

       自2017年11月启动新的EudraVigilance功能以来，MAHs有权限访问提交给EudraVigilance的个人病例安全报告(ICSRs)。2018年2月启动了一项试点，由选定活性物质的MAHs在EudraVigilance中执行安全监测，并将其药物的有效信号通知EMA和NCAs。在试点过程中，到2018年底，MAHs已经通知了6个经过验证的信号。所有其他MAHs也可以访问其药物的ICRs，因此可以将数据集成到他们自己的信号管理过程中。

       所有经报告员或MS主管确认的检测到和确认的信号都应提请PRAC注意，以便进行初步分析、确定优先次序和评估。2018年，PRAC优先评估了114个确认信号(比2017年增加39%);79%的数据来自EudraVigilance。在评估的信号中，有50个(44%)建议为患者和医疗保健专业人员更新产品信息，从而为安全有效地使用这些药物提供最新的指导。在其中6例中，PRAC还建议致医务工作者的通信(DHPCs)向处方者强调新的重要安全信息。一个额外的信号导致风险管理计划（RMP）的更新，以充分描述和调查所关注的问题。在24例(21%)中，认为继续对药物进行常规安全监测是足够的。2019年将对39个信号(34%)进行评估，其中22个通过后续信号程序进行评估，17个通过在后面的定期性安全更新报告（PSUR）/定期安全性更新评估（PSUSA）中进行评估。

       图6. PRAC信号评估汇总

       图7 2018年PRAC信号评估结果

PI：产品信息，DHPC：致医务工作者的通信，RMP：风险管理计划，PSUR：定期安全更新报告，PSUSA：定期安全性更新评估。

       因此，EudraVigilance监测有助于早期发现和及时评估新的药物不良反应或已知药物不良反应的新方面(如其频率或严重程度的变化)。这进而导致对处方者和患者的及时警告和建议，或引入额外的风险最小化活动。

       （五） 透明度、沟通和培训

       自2012年起，公众可通过www.adrreports.eu上的综合报告访问汇总的EudraVigilance数据，并在2017年和2018年进一步增强了这一功能，以包括额外输出，如病例列表和病例报告表格。截至2018年底，该网站共提供了2982种活性物质信息(其中707种是属于1114种的集中审批产品（CAPs），而2275种属于国家审批产品（NAPs）)。2018年，该网站的访问量超过245万次。

       在欧盟层面，EMA通过其网站向上市许可持有人（MAHs）通报EudraVigilance的发展情况。此外，还与业界代表举行了两次会议，讨论新功能带来的挑战和机遇。此外，当局的网站还刊登了两份通讯，名为《药物警戒最新消息- QPPV最新消息》，为欧盟药物警戒受权人员（QPPV）提供有关欧盟药物警戒活动的最新进展，包括相关项目。

       2018年7月底，EudraVigilance进行了更新，以便使用EMA的身份并有访问管理平台的权限。这一新平台允许在所有与该系统联系的EMA远程通信系统和服务中进行统一的组织和用户管理。这使得用户只有一组凭证可以访问EMA服务，比如EudraVigilance。此外，该系统对注册过程进行合理化，并使EudraVigilance利益相关者更有效，因为他们现在可以自行注册并维护自己的用户。由于先前存在的EudraVigilance注册数据的复杂性，将该平台应用于EudraVigilance是一项比最初预期更具挑战性的工作。这导致大批量的EudraVigilance用户在迁移的注册数据清理和协调时遇到访问权限问题。

       药物警戒风险评估委员会（PRAC）的议程、会议记录和信号建议，包括将产品信息在信号评估后变更的PRAC建议翻译成所有欧盟官方语言，继续每月在EMA网站上发布。这支持了当局工作的透明度和公众信任，并有利于更好和更快地更新产品信息。

       当局还继续根据目前的EudraVigilance访问政策，对EudraVigilance提供信息或查阅EudraVigilance文件的请求作出回应。共有28项请求在9个工作日内得到答复。约40%的请求来自欧盟监管网络，支持对药物警戒程序的科学评估。从学术界收到的请求有所增加。

       当局举办了大量培训、业务及技术支持活动，其中不少活动向所有利益相关方开放:

       2次EudraVigilance及信号管理信息日(合共244名代表出席)；

       27次EudraVigilance ICSR提交的培训课程，469名参与者；

       为来自17个国家主管部门（NCA）的36名专家举办了2次EVDAS培训课程；

       5次XEVMPD培训，64名用户参与；

       153名XEVMPD用户通过专用的电子学习平台接受培训，；

       分别为国家主管部门（NCA）及上市许可持有人（MAHs）举办了11及14个网络研讨会，以协助解决运作及技术上的问题，并为上市许可持有人（MAHs）举办了5个额外的信号管理网络研讨会，

       为所有利益相关方提供在线电子学习服务，并通过欧盟网络培训中心提供欧盟网络培训。

       （六） 结语

       EudraVigilance继续是欧洲药物安全监测的核心支柱，这从欧洲经济区在2018年前所未有地收到100多万份药品不良反应报告就可以说明这一点。EudraVigilance目前拥有超过1450万份ADR报告，是世界上同类数据库中的数据库之一，被EMA、EU NCAs和MAHs使用。EudraVigilance向世卫组织数据库转发了100多万份药品不良反应，也为全球监测作出了重大贡献。

       前几年对数据库实施的重大改进现已在日常运作中，改进了信号检测和风险监测、药物警戒活动性能以及欧盟网络的药品的识别。因此，EudraVigilance的运作大大有助于保护公共卫生和减少与使用药物有关的风险。

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。

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