近年来，连续流技术在药物分子的合成上显示除了巨大的潜力和优势，这些优势包括反应转化率高、可提高反应选择性、快速高效、简化中间体及产物的分离纯化、易于放大生产。剑桥大学的Jamison教授曾成功使用连续流技术在9分钟内经过6步合成抗生素药物环丙沙星盐酸盐（Ciprofloxacin Hydrochloride），总产率高达60%（图一）。由于制备时间非常短、且无需分离纯化中间体，该方法得到了非常广泛的认可。因此，在新的研究中，该研究小组又利用连续流技术成功制备了广谱抗菌药物利奈唑胺（Linezolid），具体的亮点有：时间快（27分钟7步反应），总产率高（73%），中间体无需分离纯化等，下面笔者带大家来看看具体情况。

       图一 环丙沙星盐酸盐（Ciprofloxacin Hydrochloride）的连续流合成

       利奈唑胺（Linezolid）是辉瑞旗下的一款人工合成的唑烷酮类抗生素，2000年通过美国FDA批准上市，商品名为Zyvox，主要用于革兰阳性(G+)球菌感染的治疗，包括由MRSA引起的院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。由于利奈唑胺（Linezolid）的作用部位和作用方式独特，因此在多种耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生，是一款优秀的抗菌药物。因此，很多制药工艺研究人员一直在探索优化其合成工艺。

       图二 利奈唑胺（Linezolid）的逆合成分析

       如图二所示，在此次研究中，研究人员首先对利奈唑胺（Linezolid）进行了逆合成分析。在该分析中，研究人员希望以环氧化合物8为原料，通过Ritter-type反应得到中间体7，中间体7又可以通过环氧环化得到中间体4；另一方面，可以硝基苯化合物6为原料与马菲琳5缩合得到中间体3；中间体3进攻中间体4的环氧环即可得到前体化合物2，最后，化合物2环化形成恶唑环即可得到目标产物--利奈唑胺（Linezolid）。

       图三 中间体7的合成优化

       在实际操作中，研究人员首先对中间体7的连续流合成条件进行了探索，探索发现，加入过量的路易斯酸B_F3·OB_u2可以90%的产率得到目标中间体7，且可限度地限制副产物9和10的生成。

       图四 利奈唑胺（Linezolid）的连续流合成

       基于前期探索，研究人员最终开发的利奈唑胺（Linezolid）的连续流合成工艺如图四所示。图四分为3个区域，在Zone 1中，研究人员以化合物8为原料，通过三步连续流反应得到中间体13；在Zone 2中，以化合物6与吗 啡5为原料通过两步连续流反应得到中间体3；最后，在Zone 3中，研究人员使用连续流反应成功实现中间体13和3的耦合得到反应前体化合物2，然后通过连续流反应构建噁唑环成功得到了目标产物--利奈唑胺（Linezolid）。

       总的来说，研究人员通过连续流技术，经过7步反应成功高效合成了利奈唑胺（Linezolid），总产率高达60%。而且，相比于原有专利工艺需要60个小时反应时间（加上分离纯化等后处理过程则更久），而此工艺所花总时间仅为27分钟，且无需中间体纯化分离，真是省时又省力，是连续流技术用于药物分子工业化生产的典范之一。

       参考文献：

       1. Seven-Step Continuous Flow Synthesis of Linezolid Without Intermediate Purification，2019；

       2. ARapid Total Synthesis of Ciprofloxacin Hydrochloride in Continuous Flow，2017.

       作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

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