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金笔奖 | 120年减肥药开发,我们离成功减肥还有多远?

https://www.cphi.cn   2019-05-22 11:14 来源:CPhI制药在线 作者:觅苓

从可以追述的第一个减肥药物(Thyroid Hormones,甲状腺激素)出现,人类使用减肥药物已经有将近120年历史。但跨越百余年,减肥药的发展形势似乎一直与我们满意的程度有距离。

       120年减肥药开发,我们离成功减肥还有多远?

       对于很多人,尤其是对女性朋友来说,减肥似乎是一个永恒的话题。虽然肥胖与一个人的健康与否并没有必然联系,但的确给很多人带来了困扰。据世界卫生组织(WHO)定义:可损害健康的异常或过量脂肪累积即为超重和肥胖,身体质量指数(BMI) ≥25 kg /m2时为超重,身体质量指数≥30 kg /m2时即为肥胖。按此标准,全球体重超重的高达19亿人,占世界总人口的25%。对我国来说,肥胖人群也非常庞大,尤其是近年来国家发展带来的饮食、生活习惯的改变,我国肥胖人数迅速攀升,"抗肥"形势非常严峻!

       从可以追述的第一个减肥药物(Thyroid Hormones,甲状腺激素)出现,人类使用减肥药物已经有将近120年历史(图一)。但跨越百余年,减肥药的发展形势似乎一直与我们满意的程度有距离。下面,笔者带大家一起来看看减肥药物的发展历程以及近年来的开发进展。

减肥药开发年表

       图一 减肥药开发年表

       一.减肥药年表:革命尚未成功,同志仍需努力

       正如图一所示,从第一个减肥药物(Thyroid Hormones,甲状腺激素)使用至今,减肥药物已经经历了多次更新换代。

       尤其是再1956-1960年间,Amphetamine(安 非 他 明)类似药物的开发,让减肥药的上市达到了一个高潮。包括**(苯甲 吗啉),**(苯甲 曲秦),**(苯丁胺),Diethylpropion(**),Benzphetamine(**)等多种Amphetamine(安 非 他 明)类似药物相继上市。

       多年来,减肥药物研发及上市虽然一直在前进,但世界各大药物监管机构其实对减肥药物的审批一直保持着谨慎状态,批准数量并不及其他类药物,很多上市的药物也在发生副作用后被及时撤市处理。近年来,随着药物开发技术的提高,又有新的减肥药物获批,包括2014年的Saxenda(利拉鲁肽注射液),Contrave(盐酸纳曲酮与盐酸安非他酮的缓释片);2017年的Ozempic(semaglutide,口服索马鲁肽),Steglatro(ertugliflozin,埃格列净)以及2019年的Gelesis 100(PLENITY)等。

       值得指出的是,虽然近年来又有诸多减肥药物相继获批,但其长期临床使用的副作用等问题还有待进一步考察,而且在效果上也不能满足全球诸多患者的需求。因此,减肥药物的市场空间仍然巨大,总之,革命尚未成功,同志仍需努力!

       二.太多只是"过客",而非"归人"

       "是药三分毒",似乎每一种减肥药都难以逃出这样一种魔咒。从图一我们以可以看到,诸多早期上市的减肥药物都因为各种副作用最终不得不撤市。

部分撤市的减肥药

       图二 部分撤市的减肥药

       图二对图一中各大撤市的减肥药物进行了总结,像二硝基苯酚、西 布 曲 明等风靡一时的减肥药,也由于副作用相继撤市,撤市的原因包括:甲状腺机能亢进、白内障、神经病变、心脏瓣膜病变、自杀等。

       除图二所示的药物以外,历史上撤市的药物还包括:因心律失常副作用撤市的麻黄碱(1968年-2003年);因成瘾副作用撤市的安非他命(1887-1937);因急性心肌梗死副作用撤市的**(1959年-1997年);因出血性脑中风副作用撤市的苯丙醇胺(1960年-1998年);因肺高血压病副作用撤市的阿米雷司(1967年-1971年);以及因体重反弹而撤市的氟西汀(1987年-1988年)。

       由此可见,减肥药物的开发对药企来说风险是比较大的,撤市会给相应公司带来巨大的损失,也是未来新型减肥药物开发需要克服的难点所在。

       三.最新进展,未来可期

       近年来,随着药物开发技术的提高,新的减肥药物相继获批给肥胖治疗带来了新的希望。下面笔者对近两年批准的减肥药物进行逐一解读。

       1. Ozempic(semaglutide,口服索马鲁肽)及Steglatro(ertugliflozin,埃格列净)

       2017年底,FDA先后批准了Ozempic(semaglutide,口服索马鲁肽)及Steglatro(ertugliflozin,埃格列净)两款药物上市,严格的说,这两款药物的首选适应症是糖尿病,减肥是其附加适应症。

FDA批准的GLP-1类似物药物

       图三 FDA批准的GLP-1类似物药物

       其实,很多糖尿病药物均具有减肥作用,尤其是GLP-1类似物类糖尿病药物。现有研究已经证实,GLP-1类药物均具有减肥效果。Ozempic(semaglutide,口服索马鲁肽)就属于GLP-1类药物。此外,Dulaglutide、Exendin-4、Albiglutide等药物也都有研究证明具有减肥功效。

       2.Gelesis 100(PLENITY)

       Gelesis 100是前不久(2019年)刚刚通过FDA批准的一款新型减肥药物。根据FDA的批准,Gelesis 100是一种口服的非刺激性处方药,能够作为一种非系统性的体重管理辅助手段。

       从作用机理上看,Gelesis 100是由改性纤维素和柠檬酸组成的凝胶块三维基质,这些基质可以吸收胃中的水而形成凝胶块,这些凝胶块具有一定的弹性和硬度,但没有热量值,可起到占据胃和小肠内容物的空间的作用,从而引起饱腹感,进而起到减肥的功效。

       一项临床试验评估了436名超重或肥胖成年人,结果显示,由94%的患者服用Gelesis 100后体重减轻在5%以上,更是由26%的患者体重减轻达到了14%。效果非常显著。

       但值得指出的是,即使是这样一种新型减肥药物,仍然具有一定副作用,现发现的副作用包括:腹胀、腹痛、腹泻、便秘、胃肠胀气等胃肠道疾病等。

       小结

       随着人们生活水平和生活习惯的改变,肥胖人群还在进一步扩大,减肥药物需求也在不断攀升。随着研究的深入和药物开发技术的不断提升,减肥药物的更新换代也在不断提速。但我们必须承认的是,现有的药物离我们真正的成功减肥还有很大距离。这就需要我们制药人为之不断努力。此外,在把注意力放在减肥药物的同时,我们也要注意"管住嘴,迈开腿",从健康的生活习惯着手去抗击肥胖。

       参考文献:

       1. Anti-Obesity Therapy: from Rainbow Pills to Polyagonists,2019;

       2. Coinfusion of low-dose GLP-1 and glucagon in man results in a reduction in food intake,2014;

       3. FDA官网

       作者简介:觅苓,药学硕士,生物制药专业,长期从事新药研发,长期关注剖析国内外药物市场动态,擅长生物药物及小分子药物研发。

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