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       默沙东宣布将以10.5亿首付、11.5亿里程金收购Peloton Therapeutics。Peloton于8年前成立，此前共融资3亿美元、并原计划明天以募资1.5亿IPO，此收购前该公司估值7.5亿美元。Peloton的核心资产是一个小分子HIF-2alpha抑制剂PT2977，将在今年开始肾癌三期临床。这个产品也在一个叫做VHL疾病罕见病二期临床正在进行，也将开发用于GBM脑瘤。

       药源解析

       HIF是个应对缺氧压力的转录因子。其中alpha片段在正常供养环境下浓度较低，因为这个蛋白被羟基化后被E3链接酶识别被泛素系统快速降解。在缺氧环境下降解速度下降，导致HIF功能增加、令很多蛋白表达增加。这个调控机制在部分肿瘤被劫持用于增加微血管生成、促进细胞增生、分化。其中最明显的是RCC，有90%的RCC缺失一个叫做VHL的E3链接酶、导致HIF降解失控。一个叫做VHL疾病的罕见病患者天生缺失部分VHL功能，肾癌风险高于正常人群。但是HIF2生物过程复杂，在其它肿瘤的功能可能相反，甚至在同一肿瘤如肺癌过高、过低表达HIF2都促进肿瘤增长。HIF2还有一个同源蛋白叫HIF1，也可能有部分相反功能、但二者结构很相似，令选择性十分重要。

       转录因子通常被列为难成药靶点，PT2977系列化合物通过别构结合阻断HIF2的二聚而抑制其功能，据说对HIF1功能无影响。目前为止PT2977只在几十位左右肾癌患者使用过，去年公布的数据显示在当时已有数据的55位晚期RCC患者该药物作为末线单方产生24%部分应答率，另有54%稳定疾病。Peloton准备根据这个不算太好的结果开始单方三期临床，有些专家认为这个风险很大。现在有了默沙东的支持，与Keytruda的组合疗法机会要大很多。PT2977在罕见病VHL疾病的二期临床已招募满60位患者，这个没有对照的单臂试验结果明年上半年可揭晓。如果应答率足够高可能会通过加速审批通道上市，先占领一块高地。

       默沙东的肿瘤业务显然以Keytruda为核心。随着第一波免疫疗法新机理的全面败退和K药/化疗组合在NSCLC、K药/TKI组合在RCC的成功，寻找IO机理以外的组合伙伴显得越来越重要。另外虽然PD-1药物因为较高应答率获得不少实体瘤的加速审批标签，但在三期临床与标准疗法的斗对头比较中频繁失利。RCC是少数PD-1药物组合优势较大的主要实体瘤、几个主要PD-1组合都在一线击败标准疗法索坦，这令RCC成为NSCLC之后又一个PD-1药物兵家必争之地。默沙东在NSCLC已经占有绝对优势，但RCC现在是群雄割据状态。 Exelixis的MET/VEGF双抑制剂Cabometyx、施贵宝的Opdivo/Yervoy组合、辉瑞与德国默克的Inlyta/Bavencio组合都已经上市或即将上市用于一线RCC，而这个人群默沙东K药/TKI组合虽然现在看疗效但组合伙伴Inlyta是辉瑞药物、所以销售不能独吞。罗氏的Tecentriq/阿瓦斯汀组合虽然达到PFS终点，但与独立机构测量数据差距很大已经放弃申请上市。

       默沙东一向以自身造血功能为荣，除了先灵葆雅没有过大型收购。最近消费开始增加但也多是这种所谓的补贴型收购，即填补产品线小漏洞的50亿左右收购。IO的主要竞争对手施贵宝则勇猛很多，最近以740亿收购新基是史上并购之一，此前36亿获得NKTR214的1/3权益、12.5亿收购Flexus当时还在临床前的IDO抑制剂都是同类交易中的大手笔。在RCC的合作伙伴辉瑞更是动不动就要买条高铁的收购狂人，以至于2016年1600亿收购艾尔健失败后至今尚无大动作令业界都有点无所适从。不过大型并购对研发干扰很大，还是这种需要啥买啥的消费比较健康。