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金笔奖 | 采用相分离法制备可注射缓释微球的体会

https://www.cphi.cn   2019-05-24 13:28 来源:CPhI制药在线 作者:燕子

笔者通过采用相分离法进行注射用艾塞那肽缓释微球的制备研究,经过处方工艺筛选、与上市药品Bydureon®的质量对比研究,工艺放大及中试研究,确定了艾塞那肽微球的制备工艺及质量标准,通过微球制备实现艾塞那肽的长久释放。

       金笔奖 | 采用相分离法制备可注射缓释微球的体会

       可注射缓释微球是指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中形成的1μm-300μm的固体颗粒分散体系,微球注射剂的本质特征是作为药物的载体进入生物体内,使药物释放的部位、速度、方式等具有靶向性和可控性。它是一种诞生于上世纪末的药物新剂型,它可大大降低给药频率,稳定血药浓度,达到提高治疗效果,降低药物毒副作用,并增加药物的稳定性和患者依从性,目前已广泛应用于多肽、蛋白类药物制剂。该剂型一经面世即引起医药界的广泛关注,成为缓控释制剂研发的一个重要方向。

       目前微球的制备方法主要有:溶剂法(或液中干燥法)和相分离法两种。

       笔者通过采用相分离法进行注射用艾塞那肽缓释微球的制备研究,经过处方工艺筛选、与上市药品Bydureon®的质量对比研究,工艺放大及中试研究,确定了艾塞那肽微球的制备工艺及质量标准,通过微球制备实现艾塞那肽的长久释放。

       笔者就可注射微球的制备研究及工业化生产谈谈自己的一点体会。

       一、相分离法包封率高,初始突释较小

       分别采用复乳法和相分离法制备艾塞那肽微球,发现复乳法制备的微球包封率在1.5%左右,而相分离法包封率在4%以上。并且复乳法制备的艾塞那肽微球初始药物突释现象严重,而相分离要好很多。

       二、相分离法工业化生产问题

       相分离法制备微球的主要步骤有油相、水相的配制过滤、均质乳化(小试采用超声乳化)、凝聚、固化、漂洗、振动过滤干燥(筛选微球)、分装等工序,工序比较复杂。 相分离法工业化的关键在于乳化、凝聚、固化、漂洗和干燥这几个步骤,乳化要控制均质机的压力和次数,保证微乳的粒径控制在较窄的范围;凝聚步骤则要控制搅拌桨的转速和时间,控制不好微球可能会黏成一团;固化和干燥对温度要求较严格,控制不好微球也会黏成一团;干燥时间不够,微球当时没有黏成一团,但放置一段时间还是会黏成一团。

       微球干燥步骤中不能直接采用一般的干燥设备,需要根据所载药物的理化性质选择微球的干燥方式。在制备艾塞那肽微球时,根据艾塞那肽的理化性质,采用了逐渐升温振动干燥的设备(定制设备),获得了形态较好、粒度均匀、分散性好、水分含量、残留溶剂符合要求的微球。

       以上微球制备的这些步骤虽然复杂,但每个步骤的控制参数都是通过优化后的固定参数,因而从实验室小试到放大研究比较容易,可以逐步放大到所需要的规模。

       三、关于微球中药物的初始突释现象

       可注射微球最大的挑战是初始突释和随后微量的释放,将导致体内血药浓度超过了药物的治疗量和药物较低的生物利用度。因此微球的突释现象应特别重视,在我们以前的微球研究中,采用两种规格的PLGA材料制备微球,两种微球的体外释放曲线都比较好,没有突释现象,但在动物体内释放行为比较,其中一种微球出现了突释现象,这说明不能只看微球的体外释放行为,因此在前期的研究中体外释放和动物体内释放实验要同时进行,这也是初入微球制备行业容易出现的失误。有些企业微球的实验基本做完了,体内释放实验却显示释放行为有缺陷,因而前功尽弃,白白浪费了大量的人力,物力和费用。

       四、微球的无菌保证

       由于微球制剂不能终端灭菌,因此需要全程无菌操作,环境控制非常重要,国内目前采用相分离制备微球的厂家非常少,没有可以借鉴的生产线,隔离套的广泛应用为微球的制备提供了很大的便利,但还需要微球研制单位和生产线设计单位及设备研制单位共同研究来建立微球的无菌制备生产线,费用无疑很高,但随着我们国家科技实力的快速提升,微球制备生产线的普及也指日可待。

       五、废弃溶剂的处理问题

       如果一旦上微球生产线,在微球制备过程中使用到大量的正庚烷、二甲基硅油、二氯甲烷和无水乙醇,这些有机溶剂的处理将是生产企业需要面对和解决的问题。

       重磅药物奥曲肽微球2016年全球销售额达到16亿美金,仅在中国就接近30亿,一万元人民币一支。 2016 年曲普瑞林微球全球市场约 6亿美元,国内市场约 3亿人民币。利培酮微球 2016 年全球市场 9 亿美元,注射用微球制剂的研发前景非常好,同时微球的研制开发也是一项充满挑战的系统工程,需要付出更多的智慧和辛勤的努力,机遇与挑战并存,希望国内的微球制剂开发越来越好。

显微镜下艾塞那肽微球照片

       图1 显微镜下艾塞那肽微球照片

经过干燥和筛选的微球

       图2 经过干燥和筛选的微球(粒径30-90μm)

注射用艾塞那肽微球及专用溶剂

       图3 注射用艾塞那肽微球及专用溶剂

       作者简介:燕子,硕士,高级工程师,1989年毕业于西安交通大学药学院,主要从事缓释制剂、长效微球制剂、口服固体制剂、 外用透皮制剂等药学研究开发工作,2012年-2016年作为项目负责人负责完成十二五重大专项"载艾塞那肽的PLGA微球的 研制及蛋白多肽类缓控释平台建设"。

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