除了不爱吃花菜外，朵拉看起来和同龄人没什么两样。睡眠和玩耍，占去了她每天生活的大半。

        但她的父母却无法像同龄人那般，享受新生命带来的喜悦。今年2月，医生告诉他们，朵拉患有一种叫做“脊髓性肌肉萎缩症”（SMA）的罕见疾病。由于肌肉萎缩，朵拉已经失去了对双腿的控制。很快，她的手臂，她的脖子也会变得无力。“也许等不到庆祝她的2岁生日，朵拉就有可能停止呼吸。”她的父母在一则求助视频里说道。

        不到10%的生存希望

        在人类的5号染色体上，存在两条几乎一模一样的基因。其中，靠近端粒一侧的基因叫做SMN1，靠近着丝粒一端的叫做SMN2。通常情况下，SMN1基因在体内会指导合成“运动神经元存活蛋白“（SMN）。顾名思义，这种蛋白对于运动神经元的存活起到了关键作用。由于单碱基的突变，SMN2基因其mRNA的剪接会出现异常，由其指导合成的蛋白中，只有10%-20%具有完整功能，而剩下80%-90%的蛋白由于出现截短，会在细胞内被快速降解。

        SMN1基因为主，SMN2基因为辅的生产策略在正常人体内运作良好，却也留下了隐患：一旦SMN1基因发生突变，就会出现SMN蛋白缺乏的现象，使得运动神经元出现死亡，最终导致肌肉萎缩。人们也将这种疾病统称为“脊髓性肌肉萎缩症”。

        视体内SMN蛋白的多寡而定，SMA患者的症状有轻重之分。其中，最为严重，也最为常见的一类叫做1型SMA。据统计，大约60%的SMA隶属于这一范畴，而患者早在出生后6个月之内就会出现症状。他们的肌肉是如此虚弱，以至于失去了行走、爬行、甚至是静坐的能力。最终，随着肌肉的进一步萎缩，他们会逐渐失去吞咽与呼吸能力，迎来不可避免的生命终点。

        朵拉患上的就是1型SMA。历史数据表明，她能活过2岁的概率不足10%。

        时代的玩笑

        让我们把时钟的针拨回到28年前。1991年，菲尔·约翰逊（Phil Johnson）教授从美国国立卫生研究院（NIH）的传染病实验室离职，加入了俄亥俄州立大学。几年后，他被任命为其附属全国儿童医院（Nationwide Children’s Hospital）的儿童研究所负责人。

        现在的全国儿童医院已是全美最为知名的儿童医院之一，但在当时，它却是一家位于美国中部，毫不起眼的医院。约翰逊上任之初，便有雄心让这家医院跻身全美一流之列。这样一来，医院所在地哥伦布（Columbus）便有了一座与其美国第15大城市地位相称的医学中心，当地的诸多儿童也不用前往西雅图，波士顿，或是费城等地，就能得到最顶尖的治疗。

        在上世纪90年代初，基因疗法是一个热门领域。巧合的是，在NIH工作时，约翰逊曾从事用腺相关病毒（AAV）将基因递送入细胞的研究。顺理成章地，他把这一研究方向带到了全国儿童医院，并开始招兵买马，试图建立一个研究基因疗法的前沿阵地。

        他自然不会错过曾在俄亥俄州立大学共事的杰瑞·蒙代尔（Jerry Mendell）教授。这名与遗传学之父孟德尔（Mendel）的姓氏只差1个字母的神经学家终身专注于研究与治疗各种罹患肌营养不良症的儿童，基因疗法也是他的兴趣之一。

        1999年的9月，在将近30年的研究与探索后，蒙代尔启动了一项基因疗法的临床试验。一名36岁的空管员和一名15岁的高中生在医护人员的密切关注下，接受了基因疗法的治疗。在肉眼看不见的地方，腺相关病毒携带着功能正常的基因，源源不断地进入这两名患者的体内。在那里，这些基因有望产生功能性的蛋白，治疗他们的肢带型肌营养不良症。

        这是世界上第一起治疗肌营养不良症的基因疗法临床试验，也是腺相关病毒第一次向人类患者递送基因。蒙代尔知道，过去他的许多工作只是缓解患者的症状。而这一次，我们有望治本。

        然而时代却给他开了一个巨大的玩笑。在这场临床试验启动的短短两周后，远在宾夕法尼亚大学的一场基因疗法临床试验出现了严重的医疗事故，一名18岁的少年不幸去世。很快，美国FDA宣布在调查清原因之前，终止全国范围内的所有基因疗法试验。

        尽管使用的是不同的病毒载体，输注的是不同的基因，治疗的是不同的疾病，主导研究的是不同的团队，蒙代尔的突破性尝试依旧遭受了波及。在启动临床试验的4周后，他不甘地宣布试验终止。没有人对此有太多异议。整个基因疗法领域都摇摇欲坠的当下，一项临床试验的成败又算什么呢？

        重振旗鼓

        在接下来的几年里，整个基因疗法领域的研发几乎陷入停滞，蒙代尔在俄亥俄州立大学的工作也鲜有进展，这让他感到心灰意冷。而在同一座城市里，由于约翰逊的坚持，全国儿童医院的基因疗法中心却得以继续运营。很多人将其归功于他对管理者的成功说服，而约翰逊在回忆时则谦虚地指出，带来患者死亡的是腺病毒，而非他们所研究的腺相关病毒，因此没有人因为这件悲剧而离职。如果真正理解科学，就不难理解为什么他们能够继续研究基因疗法。

        2003年的一天，约翰逊与蒙代尔两人约好共进午餐。“你在接下来的日子里想要做些什么？”约翰逊单刀直入地问道。“我想治愈肌营养不良症。”蒙代尔的回答同样干脆。两人一拍即合。蒙代尔列举了一系列想要的条件，约翰逊亲口承诺。对他来讲，邀请蒙代尔加入全国儿童医院，可以不惜任何代价。

        事后看来，约翰逊更像是为自己找了一个接班人，因为不久之后，他就离开了全国儿童医院，前往基因疗法的另一个中心——费城儿童医院。他走进蒙代尔的办公室说，“你就是新的主任了。”“我来这里是为了做研究，不是做主任的。”蒙代尔回答道。

        但他最终还是妥协了。为了让整个研究中心的发展迈入快车道，他招聘了多位在腺相关病毒研究领域具有丰富经验的科学家。此外，他也要求这些科学家们与医生密切合作，以求加快从基础研究到临床应用的步伐。在那里，蒙代尔就像是一位孜孜不倦的老师，将关于早期药物研发、医学数据监管、临床试验材料递交等知识传授给了团队。他们不断试错，不断学习，不断进步。有人称那段时光像极了一家生物技术初创公司。在这样的氛围下，只要大方向没有走错，成功只是时间问题。

        突破的到来

        随着基因组学和测序技术的快速发展，在本世纪初，寻找罕见疾病背后的基因突变，并在实验室中合成正确的基因拷贝，已不再是个难题。相反，如何将这些正常的基因递送入正确的细胞，仍然是横亘于研究人员面前的一道天堑。随着腺病毒本身由于安全性问题快速失宠，腺相关病毒等载体成为了下一个研究热点。

        而使用腺相关病毒递送基因疗法，正是蒙代尔与全国儿童医院的专长所在。厚积薄发之下，2008年的一个晚上，基因疗法的历史被彻底改变了。

        布莱恩·卡斯帕（Brian Kaspar）教授是蒙代尔从索尔克研究所（Salk Institute）邀请来的药物递送专家，他的大部分工作旨在回答一个问题——如何让药物穿越“血脑屏障”，进入大脑。2008年的一个夜晚，当他正准备下班回家时，他的一位博士后凯文·福斯特（Kevin Foust）敲响了办公室的门。

        “你不会相信，我将要展示给你看的是什么数据。”福斯特说道。

        福斯特给卡斯帕展示了一张小鼠组织的显微镜成像照片。结果清楚地显示，一种叫做AAV9的腺相关病毒成功地穿越了血脑屏障。在整个中枢神经系统里，到处可以看到它们的影子。两位研究人员对着一张照片兴奋地讨论了数个小时。人类使用基因疗法来治疗大脑和脊髓疾病，这一想法距离成真从未如此接近。他们也讨论了想要挑战的第一个疾病，SMA是他们的共同选择。

        当时，SMA没有任何有效治疗方案。对于那些罹患1型SMA的最严重患者，“好好爱他们，随时准备道别”是医生最常给病儿父母开出的建议。

        而在基因疗法面前，人类第一次看到了改变疾病，甚至是治愈疾病的希望。

        AVXS-101

        2009年，卡斯帕团队在《Nature Biotechnology》上介绍了这一使用AAV9穿越血脑屏障的方法（迄今已经被引用近900次）。随后，他们马不停蹄地朝着临床转化方向而努力。在小鼠SMA模型中，他们利用基因疗法递送进了正常的基因，然后焦急地等待着实验结果。数天、数周、数月、乃至一年……本应早早夭折的小鼠，生命奇迹般地得到了延长。在猴子实验中，他们也观察到了同样的结果。“我们知道，是时候在患者身上做尝试了。”卡斯帕说道。

        出乎他意料的是，没有一家医药公司对这个想法感兴趣。用卡斯帕的原话说，他接触的公司都展现出了“巨大的不情愿”。许多人对10多年前的基因疗法悲剧还记忆犹新，这些犹豫可以理解。

        于是，卡斯帕决定由自己亲自主导这一项目的推进。2013年，卡斯帕与几位生物技术领域的企业家一道，创立了一家名为AveXis的公司。它获得了全国儿童医院对基因疗法的授权，并获投7500万美元的资金。随后，他们招募了16名1型SMA儿童患者，准备开展临床试验。而研究人员们想要评估的基因疗法，便是之后为人所熟知的AVXS-101。

        由于SMA的病因在于运动神经元，基于过去的经验，研究人员们认为高剂量的基因疗法才有可能取得治疗效果。因此，他们决定对能够接受治疗的15名患者进行分组（有一位患者由于自身对AAV9的抗体水平较高，最终被排除在试验外），一组（3人，平均年龄6.3个月）接受低剂量的基因疗法，另一组（12人，平均年龄仅为3.4个月）接受高剂量的基因疗法。

        研究计划一经披露，卡斯帕与蒙代尔（他是该临床试验的主治医师）立刻接到了许多基因疗法专家的电话。电话那头传来的，是对这项激进临床试验计划的担忧。人们害怕又一起患者死亡，会让重新萌芽的基因疗法领域再次陷入危机。

        不为所动的蒙代尔决定按原计划进行临床试验。2014年，研究人员们完成了首个高剂量基因疗法的输注。接受完基因疗法后，患儿很快进入了梦乡，而医生们则紧张地监视着患儿的的生理状况。12个小时后，一切看来正常，研究人员们也稍稍松了一口气。

        奇迹的

        几周后，研究人员们的心被提到了嗓子眼——这名患儿的肝 脏酶水平出现了飙升，这往往意味着肝 脏出现了炎症或是损伤。蒙代尔回忆说，这是他从事基因疗法的数十年来，最令人害怕的时刻。他想起了电话那头专家们的劝诫，想到了各种复杂的并发症，想到了失败与死亡。

        幸运的是，这次事件并没有带来严重的后果。先前一些研究就发现，在基因疗法的作用下，肝 脏酶水平有时会突然升高，却不会造成灾难性的破坏。惊魂未定的蒙代尔立刻与美国FDA进行沟通说明情况，而FDA也并没有选择立刻终止试验，而是商讨如何增加试验的安全性。最终，双方达成共识，患者在接受基因疗法前，先接受类固醇药物，预防类似情况的再次发生。

        理性的设计以及对风险/收益的良好控制，最终催生了基因疗法史上的一段佳话。2017年，这支团队在《新英格兰医学杂志》上公布了他们的研究结果。截至2017年8月，接受治疗的所有15名患者，都活过了20个月，且不需要永久性的通气辅助！相比之下，历史数据中能达到这一里程碑的患者比例仅为8%。在接受高剂量基因疗法的12名儿童中，有11名能“无协助”地坐着，11名能够通过嘴巴进食，并能够说话。2名甚至可以独立行走。这都是在基因疗法诞生前，所难以想象的进展。

        基因疗法也带来了一些副作用。13名患者出现了56起严重的副作用事件，其中有2起是与治疗相关的4级副作用——2名患儿的肝 脏酶水平出现大幅升高。如上文中描述，泼尼松龙（一种类固醇）可以缓解这些症状。但总体来看，这项试验依旧取得了令人满意的疗效和安全性。

        蒙代尔赌上自己职业生涯的奋力一击，收获了前所未有的成功。“如果没有这么做（指高剂量的基因疗法），我们就无法拯救生命，也无法让这些患者行走。“他在一次访谈中说到。

        2018年4月，诺华宣布将以87亿美元收购AveXis，推进AVXS-101的研发。以Zolgensma之名，诺华在2018年12月向美国FDA递交了这款基因疗法的上市申请。今日，我们成功见证了这款重磅疗法的获批，这是基因疗法迎来的另一大里程碑。

        后记

        今年4月，AveXis公布了其一项3期临床试验的中期数据。研究再次表明这一基因疗法能够延长1型SMA患儿的无事件生存期，帮助他们达到个体发育的里程碑。而从最早接受基因疗法的个体中取得的样本也表明，这一基因疗法在体内的确能作用于中枢神经系统，带来SMN蛋白的广泛表达。AveXis的首席医学官指出，这些数据支持Zolgensma用于1型SMA的治疗。更可喜的是，就在这个月，AveXis公司在美国神经病学学会上公布的另一项3期临床试验结果还说明，这款疗法不仅能治疗1型SMA患儿，还有望造福2型SMA患者！

        随着顺利获批上市，Zolgensma也成为了渤健（Biogen）的Spinraza之后，全球第二款治疗SMA的创新疗法。今年2月，Spinraza通过优先审评审批，已在中国获批。渤健的新闻稿中也指出，“这体现了中国政府对于罕见病急需用药的重视”。这正是新药研发人员的初心所在。毕竟只有患者能够真正用上创新疗法，才算完成了新药研发的闭环。

     但在全球范围内，创新疗法的可及性依旧是一个潜在问题。本文开头所提到的患者朵拉，就由于英国医保系统的不同，今年初尚不能使用已于2016年获批的Spinraza，短期内使用Zolgensma的机会也不容乐观。这也是她的父母拍摄求助视频的最初原因。我们也期待Zolgensma等创新疗法同样能够早日造福中国，乃至全球的SMA患者，让他们的家庭免于遭受新生命夭折的痛苦。

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