最近反译核酸技术（ASO）企业Stoke准备IPO、计划募资8600万美元。Stoke自2014年成立以来已募资1.34亿美元，本次IPO募资将用于主要产品、Dravet综合征药物STK-001三期临床之前的开发。这个产品尚在临床前阶段，预计明年可以进入一期临床研究。Stoke创始人有几个ASO领域的大佬，包括原Sarepta CEO Ed Kaye和发明Spinraza的冷泉实验室科学家Adrian Krainer。
药源解析
Stoke的技术平台叫做TANGO，可以增加目标mRNA、进而蛋白的产量。Stoke关注一类叫做常染色体显性遗传的疾病，这类疾病因为某个基因其中一个拷贝变异而缺少足够蛋白表达造成。因为另一个拷贝是正常的，所以可以通过ASO调节前mRNA到RNA的转化效率提高蛋白表达量。据估计现在已知有一万种单基因变异疾病，Stoke称有2900种适合他们这个技术。目前Dravet氏症是Stoke的首选适应症，已经在临床前动物模型显示较好疗效。其产品线中也包括听觉、视觉障碍疾病药物。
Dravet氏症是一个罕见的严重癫痫病，发病率估计在2-4万分之一。Dravet癫痫发作无法控制、只能等它自生自灭。这个过程对患者和家长都是折磨，而且可能不可逆、造成患者死亡。Dravet氏症患者一岁左右发病，绝大多数患者开始癫痫后智力发育显著减慢。这个疾病多数是因为一个叫做SCN1A的基因（编码一个叫做Nav1.1离子通道）失活变异导致，但目前尚无针对这个变异的药物。去年FDA批准了大 麻制剂Epidiolex，另一个低剂量氟苯 丙胺制剂ZX008也在三期临床达到终点但因上市申请材料不全被FDA给与RTF处理。这两个药物只是控制症状，对SCN1A表达无影响。Stoke称STK-001将是遗传癫痫病的Spinraza，期望值很高。但这个产品也和Spinraza一样将需要脊髓注射，使用会是个障碍。
ASO可以通过不同机理调控mRNA的生成，既可以降低也增加目标蛋白产量、这与只能降解mRNA的RNAi silencing技术有所不同。现在上市的几个ASO药物（其中一个因销售欠佳退市）中Exondys51与mRNA结合后令转录跳过外显子51、Spinraza与mRNA结合后则包含了本来被跳过的7号外显子，但净结果都是增加结构略有差别的功能性蛋白。Stoke的技术是与mRNA特定区域结合增加有效mRNA的产率，从而增加靶标蛋白产量、这也是这个技术要求有一个拷贝野生DNA的原因。与第一代ASO药物针对特定mRNA的处理不同，Stoke的技术可能具有更大通用性。当然Stoke也在先驱Ionis等种的大树下乘凉，利用了已知的碱基化学改造和递送技术。
ASO虽然近几年不如RNAi风头强劲，但也稳步前进、尤其在肝 脏以外疾病的治疗。除了DMD、SMA这样严重罕见疾病已有上市ASO药物，今年百健治疗ALS的ASO药物BIIB067也首次在这个顽疾显示一定疗效。这些早期疗法虽然有这样那样的不足，但目标都是从发病根本上矫正疾病过程、与只改善症状的药物有本质区别。虽然Stoke的2900种疾病设想有点过于乐观，但是越来越多以前没有任何疗法的疾病正在从根本上被基因疗法和RNA药物控制是个不争事实。
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