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PD-1研发步入红海 君实、信达9个临床数据公布

https://www.cphi.cn   2019-05-29 10:25 来源:Insight数据库

国内 PD-1 的研发俨然已经步入红海,短期以价取胜;而长期来看,只有更好的疗效加更广的适应症才能维持长久利益。

       PD-1 上市前,大家拼速度,

       PD-1上市了,大家拼价格,

       PD-1定价后,大家拼推广、拼疗效、拼适应症...啥都拼!

       在红海中发现蓝海

       国内 PD-1 的研发俨然已经步入红海,短期以价取胜;而长期来看,只有更好的疗效加更广的适应症才能维持长久利益。

       作为第一梯队在中国上市 PD-1 的国内企业,君实和信达经常会被大家比较。虽然两家公司是以不同的适应症上市 PD-1 产品,但是在一季度的 PD-1 销售都有不俗的表现。

       同时,两家公司正在积极地开展相关临床研究,通过拓展适应症来巩固产品地位。

       信达&君实 PD-1 最新临床进展

       Insight 数据库临床试验统计发现,君实的特瑞普利单抗(JSOO1)和信达的信迪利单抗(IBI308)目前正在开展多项临床试验(此处仅统计 II 期及 III 期临床)。

       从 III 期研究的研究布局来看:君实共有 7 项 III 期研究涉及 6 个癌种;而信达共有 7 项 III 期研究涉及 4 个癌种。

       从癌种分布上看,君实似乎多一些,包括肺、乳腺、食管和鼻咽癌的一线研究;而信达主要是专注肺癌领域,兼顾胃、肝、食管癌的一线研究。二者重叠的 III 期研究有非小细胞肺癌(NSCLC)的一线,及食管鳞状细胞癌(ESCC)的一线。

       从 II 期研究的研究布局来看:君实共有 4 个 II 期研究;而信达共有 3 个 II 期研究。从癌种分布上看,君实以恶性黑色素瘤为主,而信达则是以血液肿瘤为主,不难看出二者都选择更加巩固已获批适应症相关的肿瘤。

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       1、肿瘤突变负荷(TMB)可预测特瑞普利单抗单药治疗化疗难治性胃癌患者的总生存优势(Abstract No: 4021)

       该研究是 Ib / II 期试验的一部分,重点关注特瑞普利单抗单药治疗化疗难治性晚期胃癌队列。58 名患者 ORR 为 12.1%,疾病控制率为 39.7%。仅有 1 例患者是 MSI-H 并且获得了部分缓解。 4 名 EBV 阳性患者中有 1 名获得了部分缓解。PD-L1 表达阳性(ORR 37.5%)或 TMB≥12 个 Mutations/Mb(ORR 33.3%)的受试者的 ORR 显着高于 PD-L1 表达阴性(ORR 8.5%)或 TMB 低(ORR 7.0%)的患者。 TMB 高亚组显示出比 TMB 低亚组显示出更好的 OS(HR = 0.48,p = 0.038),而 PD-L1 表达状态未能区分 OS。

       2、食管鳞状细胞癌(ESCC)中染色体 11q13 的频繁扩增与免疫检查点抑制剂的临床获益有关(Abstract No: 4036)

       该研究是 Ib / II 期试验的一部分,该试验评估了特瑞普利单抗的安全性和有效性。60 例晚期化疗难治性 ESCC 患者入组,59 例接受特瑞普利单抗治疗。ORR 18.6%、DCR 为 47.5%。分析鉴定了 50(48%)患者发现,没有 11q13 扩增的患者具有明显更好的客观缓解率(ORR 30.8% vs 4.2%,p = 0.024)和无进展生存期(3.7 vs 2.0 个月,HR = 0.47 ,p = 0.025)。相反,高 TMB 或阳性 PD-L1 表达的患者在 ORR 或存活中没有显示出显著优势。

       不良事件发生率 94.9%,多数是 1-2 级。3 级及以上治疗相关 AE 发生率为 30.5%。

       3、特瑞普利单抗治疗转移性尿路上皮癌:一项开放标签 II 期研究的初步结果(Abstract No: 4554)

       研究共入组了 79 名转移性尿路上皮癌患者,65 名可评估的患者中,客观反应率(ORR)为 30.8%,疾病控制率为 50.8%。从 56 名受试者获得 PD-L1 表达结果。 PD-L1 阳性患者的 ORR 明显优于 PD-L1 患者,62.5% vs 15.0%(p <0.01)。但在 PD-L1 阴性组中,患者仍有 15% 应答率,包含 1 例完全缓解患者。

       常见治疗相关的 AE 多数为 1-2 级,包括贫血,高血糖,ALT 升高,AST 升高和甲状腺功能减退。

       4、特瑞普利单抗治疗治疗难治性/转移性鼻咽癌(NPC):一项开放标签 II 期研究的中期结果(Abstract No: 6017)

       研究共入组了190 名难治性/转移性鼻咽癌患者。在 135 名可评估的患者中,客观反应率(ORR)为 25.2%、疾病控制率 54.8%。相比 PD-L1 阴性患者,PD-L1 阳性患者的 ORR 稍高(29.8% vs 22.1%)。在有治疗反应的患者中,血浆 EBV DNA 拷贝数平均下降了 47 倍,血浆 EBV 拷贝数的改变可能是良好临床疗效的预测因素。

       常见治疗相关的 AE(TRAE)发生率为 92%,多数为 1-2 级,包括贫血,甲状腺功能减退,AST 增加,尿蛋白尿,发热,咳嗽,便秘,ALT 升高,低蛋白血症和瘙痒。3 级及以上治疗相关 AE 发生率为 25%。

       作者短评:虽然君实目前已取得的都是小样本 I/ II 期研究的结果,但每一项都涉及到了生物标志物的探索。针对免疫治疗治疗费用昂贵、起效人群有限的特点,筛选出免疫治疗的优势人群,一直是医生和患者盼望的,生物标志物就是用来辅助医生筛选出免疫优势人群的,只可惜生物标志物的探索一直进展缓慢。

       君实能从切合医生和患者的需求的角度去进行研发探索,而不是简简单单的重复国外已完成的研究,是非常值得敬佩的。当然,这些生物标志物的探索能否成功,还要到临床实践中去检验。

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       1、信迪利单抗联合化疗(XELOX)一线治疗胃或胃食管交界癌 (GC/GEJC) 的 1b 期研究(Abstract No: 4042)

       研究入组了 HER2 阴性的无法切除的局部晚期或转移性 GC / GEJC 患者,接受信迪利单抗联合化疗(XELOX)。20 例患者,中位随访 5.8 个月,中位给药信迪利单抗 6.5 次。ORR 为 85%,DCR 为 。

       治疗相关的 AE(TRAEs)发生率 70.0%。≥3 级 TRAE 的发病率为 15%。免疫相关 AE 为 30%。

       2、信迪利单抗治疗复发/难治性(r / r)结外 NK / T 细胞淋巴瘤(ENKTL)的 II 期研究(ORIENT-4)(Abstract No: 7504)

       研究入组了复发/难治性(r / r)结外 NK / T 细胞淋巴瘤患者,接受信迪利单抗 200 mg IV Q3W 治疗。28 名患者 ORR 为 68%,DCR 为 85.7%。1 年 OS 率为 82.1%,尚未达到中位 OS。

       大多数 TRAE 是 1-2 级(67.9%),最常见的 TRAE 是淋巴细胞计数减少(46.4%)。SAE 发生率为 84.6%。

       3、信迪利单抗治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤:对多中心、单臂 II 期 ORIENT-1 研究的扩展随访。(Abstract No: 7533)

       研究入组了复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤患者,接受信迪利单抗 200 mg IV Q3W 治疗。96 例患者中位随访时间为 14 个月。根据 IRRC,ORR 为 85.4%。28 例患者(29.2%)获得完全缓解(CR)。尚未达到中位反应持续时间(DoR)和无进展生存期(PFS)。

       最常见的治疗相关不良事件(TRAE)是发热(40.6%,39/96)。最常见的 3 级或 4 级 TRAE 是发热(3.1%)和贫血(3.1 %)。发生一例死亡,不认为与治疗有关。

       4、信迪利单抗新辅助治疗可切除鳞状 NSCLC(sqNSCLC)的疗效和安全性(Abstract No: 8531)

       研究入组了例未经治疗且可切除的的 sqNSCLC(IB-IIIA 期),术前在第 1 天和第 22 天接受信迪利单抗治疗,在第 29 天-43 天进行手术。22 例患者接受了两次的信迪利单抗,然后根治性切除。6 例 (27.3%) TEAEs 和 4 例 (18.2%) TRAEs,大部分为 1 或 2 级。3 名患者部分缓解 PR,ORR13.6%.10 名患者(45.5%)获得了主要的病理反应(MPR, ≤10% 活肿瘤细胞),其中 4 名(18.2%)具有完全的病理反应(没有活肿瘤细胞)。

       病理反应与原发肿瘤标准摄取值(SUV)降低之间存在直接相关性。在 SUV 下降>30% 的 9 例患者中,8 例取得 MPR,而 SUV 下降≤30% 的 11 例患者中无 MPR。

       5、信迪利单抗联合化疗一线治疗进展期或转移性 NSCLC(Abstract No: e20546)

       疗效见下表,Cohort D 为非鳞状 NSCLC, Cohort E 为鳞状 NSCLC。两组的疗效尤其在非鳞 NSCLC 组的疗效显著。38 例 (92.7%) 患者至少经历一项 TEAE。 28 例患者 (68.3%) 发生 TRAEs。4 例患者 (9.8%) 发生≥3 级 TRAE 。

       10 例患者 (24.4%) 发生免疫相关 AEs, 最常见为皮疹 (N=5), 肺炎 (N=3) 和甲状腺功能减低 (N=2)。没有因为 AE 导致死亡。

       作者短评:信达公布了 1 项胃癌、2 项血液肿瘤、2 项肺癌的研究进展。在胃癌中的效果非常好,疾病控制率 ,不输进口 PD-1 抑制剂产品。血液肿瘤疗效也一如既往,ORIENT-1 研究中,尚未达到 mPFS。肺癌中结果也和进口 PD-1 产品类似,同时进行了生物标志物的探索。

       积极探索联合用药

       随着 PD-1 产品进入到真实世界应用,人们对 PD-1 产品的看法也更加冷静客观。

       一方面,免疫治疗确实可以带来很长的生存获益,另一方面,免疫治疗单药使用临床有效率有限也一直困扰着人们。所以人们对免疫治疗的使用方式也在不断的探索。

       因为免疫治疗较以往的化疗和靶向治疗有更好的安全性,所以是否可以尝试免疫治疗联合其他的的治疗的方式,比如化疗、靶向治疗。目前这方面的研究正在积极的开展,小样本研究中,也显示出了良好的客观反应率。

       君实 & 石药,PD-1 & 白蛋白紫杉醇

       在君实的 III 期研究中,我们发现有一项研究,是联合白蛋白结合型紫杉醇治疗三阴性乳腺癌,这也是君实和石药集团的联合尝试。

       好消息是,今年的 3 月 8 日,罗氏公司的 PD-L1 单抗联合白蛋白紫杉醇已经获批该适应症,给这一联合治疗方式增加了有利的证据。相信 PD-1 抑制剂联合白蛋白紫杉醇效果也会不错。

       信迪利单抗 & 贝伐珠单抗/呋喹替尼

       在信达的 III 期研究中,肝癌和肺癌,都是信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物 IBI305 与标准治疗药物进行比较,值得一提的是 IBI305 也是信达公司自主研发的。同样是罗氏公司的 PD-L1 单抗,联合贝伐珠单抗在相应的癌种中,均取得了不错的疗效。

       另外,信达已经和礼来公司就信迪利单抗达成战略合作,所以信迪利单抗联合礼来的呋喹替尼已经在开展 Ib/II 期研究,相信不久就会有结果公布。就联合药物的选择上,信达可谓是得天独厚了。

       多年来,生物制药领域一直是欧美国家在领先,所以在中美贸易战愈演愈烈的今天,我们当然希望看到有更多优秀的中国企业,能够肩负起中国医疗的重任,而不是让「我不是药神」中的情况再一次上演。

       在免疫治疗领域,我们很欣慰发现,免疫检查点抑制剂的开发已经逐步追平世界水平,car-T 技术更是走在国际前列。所以无论是君实或者信达,都希望他们可以做出更多更好的药物,从而惠及更多的中国患者。

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