2007年底，美国国立卫生研究院（NIH）启动了一个野心勃勃的项目——“人类微生物组计划”，这是继人类基因组计划之后的又一项规模更大的DNA测序计划，旨在通过描绘人体不同器官中微生物元基因组图谱，来解构宿主-微生物组互作机制。

       该研究分两阶段工作，第一阶段HMP1，启动后的第六年为第二阶段iHMP（也称HMP2），目的是了解身体不同部位的微生物组是如何随着时间的推移以及各种健康状况（如妊娠或疾病）发生变化的。

       在最新一期的《Nature》杂志上发表的三项iHMP研究将微生物成分与2型糖尿病、妊娠和炎症性肠病（IBD）联系起来。每项研究都包括数千份血液样本、活检组织样本和微生物样本的数据。

       哈佛大学的计算生物学家、IBD研究的高级作者Curtis Huttenhower说，“这三项研究的主要发现是一切都是相互联系的。当微生物改变时，你可以看到人类的改变，反之亦然。”

       前驱糖尿病和感染

       当斯坦福大学(Stanford University)遗传学家Michael Snyder被诊断出患有2型糖尿病时，他也因此将研究重点转向这一疾病。许多像Snyder这样的病人在病毒感染后被诊断出患有糖尿病，但是科学家们不明白感染和胰岛素之间的联系。Snyder和他的团队想知道，糖尿病患者或糖尿病前期患者对感染的反应是否与那些胰岛素功能正常的患者不同。

       于是，他们对106名参与者进行了为期四年的跟踪调查(其中83人同意开放数据访问)。一半的志愿者处在糖尿病前期，即血糖水平升高，但还没有达到2型糖尿病的程度。研究者每三个月采集一次正常状态（非急性疾病）下患者的血液、粪便和鼻腔样本，并会根据非正常状态增加采集次数。与此同时，研究人员也深度分析了不同时间点宿主以及微生物组的基因组、转录组、蛋白质组和代谢组的差异。

       在研究期间，32人患上了呼吸道感染。研究人员发现患有前驱糖尿病或胰岛素受体信号传导功能失调的患者对呼吸道病毒感染的反应受到损害并延迟。他们推测，这可能导致了低水平炎症进程的延长并加剧糖尿病。与受体信号正常的呼吸道感染患者相比，这类患者的鼻腔和肠道微生物组变化显著。

       更重要的是，人与人之间微生物组成的差异大于每个个体因自身条件改变而产生的差异。 “这意味着，当一个人健康的时候，捕捉他的个人信息是非常重要的，这样当他们生病的时候，你就能在第一时间看到苗头。”Snyder说。

       炎症性肠病

       Huttenhower和他的同事对132名IBD患者进行了为期一年的跟踪调查，每两周分析一次患者的粪便样本，并分析了患者每季度的血样和结肠镜活检。他们在患者样本中也发现了IBD与微生物组变化相关的特殊现象。“疾病发作的确切方式因人而异。”他说。

       IBD是一种自身免疫性疾病，但样本显示它不仅仅是免疫系统被破坏。 克罗恩病和结肠炎（两种类型的IBD）的已知生物标志物是血液中的抗体，但这些仅在肠道微生物组中也发生变化时存在。

       “这表明，免疫系统不仅仅是在克罗恩病或溃疡性结肠炎期间被破坏，在疾病活动期也是如此。当肠道中出现微生物和生化变化时，你还可以看到免疫系统对全身产生反应、产生抗体。”Huttenhower如是说。

       怀孕和早产

       该计划的最终研究并没有追踪疾病，而是追踪了菌群多样性的变化，因为它们与怀孕有关——尤其与早产相关的微生物。

       在美国，非裔妇女比其他族裔的妇女更容易早产。为了更好地了解这一问题的人群差异，弗吉尼亚联邦大学的微生物学家和免疫学家Greg Buck和他的团队分析了多组参与微生物组研究-怀孕计划(MOMS-PI)的1527名妇女的样本子集。这些孕妇大多是非裔，最终包括45名早产(怀孕少于37周)和90名足月生产孕妇。

       Buck说，“我们是不是能通过识别出微生物或多基因组特征，来预测早产风险，或者了解细菌(导致早产)的机制?”

       研究小组在这些女性怀孕期间的每次预约检查中都收集了其阴道微生物组的样本。和其他研究一样，研究小组也同样分析了这些女性身体其它部位的肠道微生物样本，并且收集婴儿出生时的脐带血和胎盘组织，以及其他微生物样本进行分析。

       该小组最终确定了与早产相关的某些菌群。Buck说，最令人惊讶的是，怀孕早期的信号 似乎最强，而不是女性接近分娩时。以前的研究表明，在妊娠早期，阴道微生物组丰度非常高，但在整个妊娠期间降低，微生物菌群变得以乳酸杆菌属为主。在目前的研究中，潜在早产的迹象随着微生物多样性而消失。

       然而，Buck和他的同事们还不敢直接断言哪些妈妈会早产。毕竟目前尚不清楚iHMP的大规模科学研究与实际有多大的差距。

       马萨诸塞大学营养微生物学家David Sela没有参与这项研究，他称赞这项工作“范围很广”、“做得很好”，并补充说，对早产相关微生物的鉴定，有朝一日可能有助于为早期干预提供信息。

       参考资料：

       [1] Three Studies Track People’s Microbiomes Through Health and Disease

       [2] Longitudinal multi-omics of host–microbe dynamics in prediabetes

       [3] Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases

       [4] The vaginal microbiome and preterm birth

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