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葛兰素史克新型RIP1激酶抑制剂GSK3145095开发:可治疗多种实体瘤

https://www.cphi.cn   2019-06-05 11:46 来源:CPhI制药在线 作者:觅苓

GSK3145095对多种癌症,尤其是胰 腺癌具有很大的治疗潜力,这也彰显了RIP1激酶抑制剂在癌症治疗上的巨大潜力。

       现有研究证实,受体相互作用蛋白(RIPs)1和3可以通过自生结合或与其他含有死亡结构域的分子(如TRADD、Fas、TNFRI)结合形成复合物来诱导细胞凋亡,并介导炎症因子NF-κB活化。因此,RIPs可以成为多种疾病的治疗靶点。目前,已经有多种RIP1激酶抑制剂进入临床,用于牛皮癣,类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和肿瘤等多种疾病的治疗。

RIP1激酶抑制剂结构

       图一 RIP1激酶抑制剂结构

       图一展示了多种代表性RIP1激酶抑制剂结构。其中,化合物1(吲哚乙内酰脲)是首个报道的RIP1激酶抑制剂。葛兰素史克公司在发现RIP1激酶抑制剂巨大的药用潜力后一直在致力于该类药物的开发,先后开发了多个RIP1激酶抑制剂,包括苯氮丙酮药物2(GSK'481),GSK2982772(已经进入phase 2a期临床研究,用于银屑病、类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎的治疗)。最近,Yoshikawa研究小组又报道了脑穿透能力强且功效更强的药物分子4,该分子目前被用作自身免疫性脑脊髓炎药物分子进行开发。最近,葛兰素史克公司又开发了GSK'547,该药物在胰 腺癌的小鼠模型中显示了优秀功效,并且,该药物分子可以与检查点抑制剂(PD-1抑制剂)联合用于胰 腺癌的治疗,效果进一步增强。但由于GSK'547分子药物动力学数据不佳,最终没有进入临床。为此,葛兰素史克公司又进一步开发了苯氮丙酮药物GSK3145095,该药物分子具有优秀的药代药动学数据,目前已经作为胰 腺癌药物进入临床1期研究。

RIP1激酶抑制剂构效关系分析

       图二 RIP1激酶抑制剂构效关系分析

       如图二所示,GSK3145095(6)是葛兰素史克公司的研究人员通过系统的构效关系分析,从众多苯氮丙酮类似物分子中筛选出来的。并从共晶层面证明了GSK3145095与RIP1的结合,具体结合情况如图三所示,共晶结构也进一步解释了之前构效关系统计结果。

GSK3145095与RIP1共晶

       图三 GSK3145095与RIP1共晶

       从动物层面的代谢成分分析发现,GSK3145095在体内可以通过羟基化及葡糖糖酸化途径从体内清除。其在鼠(r)、猴子(m)、人 (h)的多种代谢成分分析如图四所示。

鼠(r)、猴子(m)、人 (h) 肝细胞代谢分析

       图四 鼠(r)、猴子(m)、人 (h) 肝细胞代谢分析

       目前,GSK3145095正在进行 Phase I/II临床研究,包括:单药用于晚期或转移性胰 腺导管腺癌的治疗;与pembrolizumab(K药)或者其他抗癌药物联合用于胰 腺导管腺癌、非小细胞肺癌、三阴乳腺癌以及黑色素瘤等多种实体瘤的治疗(图五)。从clinicaltrials了解到,该项临床研究开始于2018年11月16日,登记完成时间为2022年11月1日。

GSK3145095临床研究

       图五 GSK3145095临床研究

       从现有的报道来看,GSK3145095对多种癌症,尤其是胰 腺癌具有很大的治疗潜力。这也彰显了RIP1激酶抑制剂在癌症治疗上的巨大潜力。葛兰素史克方面指出,他们将持续报道GSK3145095的临床结果,但愿该药物以及更多的优秀能够RIP1激酶抑制剂早日上市,帮助更多的疾病患者。

       参考资料:

       1. Identification of a RIP1 Kinase Inhibitor Clinical Candidate (GSK3145095) for the Treatment of Pancreatic Cancer, 2019;

       2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03681951;

       3. First-in-human trial investigates RIPK1 inhibitor GSK-3145095 in advanced solid tumors

       BioWorld Science (formerly Thomson Reuters Drug News) January 11, 2019.

       作者简介:觅苓,药学硕士,生物制药专业,长期从事新药研发,长期关注剖析国内外药物市场动态,擅长生物药物及小分子药物研发。

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