2019年6月6日，Vertex宣布与CRISPR达成合作及收购Exonics，旨在将基因编辑技术应用到DMD的治疗。由此，Vertex正式加入DMD研发圈，与Sarepta、Pfizer和Solid同台竞争，除此次合作外，本文还简述了DMD及其研发管线，献给读者。

       Vertex + CRISPR + Exonics，进击DMD领域

       根据6月6日的协议，

       1）合作，CRISPR将会收到1.75亿美元的预付款，作为回报，Vertex将获得其用于开发DMD（杜氏肌营养不良症）和DM1（强直性肌营养不良1型）基因疗法，而应用到的CRISPR/Cas9技术、新型内切酶、AAV载体等的全球独家作用权，且按照DMD和DM1产品的开发或商业化程度，CRISPR会累计收到10亿美元的款项；

       2）收购，Vertex将以2.45亿美元的预付款，以及7.55亿美元的DMD和DM1产品的里程碑款项收购Exonics全部股份。

       这并非Vertex与CRISPR的首次合作，此前他们曾在镰刀形红细胞贫血症和β-地中海贫血的共同开展基于CRISPR的临床I期试验。

       此次的收购对象，Exonics成立于2017年2月，致力于开发SingleCut CRISPR基因技术，旨在修复DMD等其他神经肌肉疾病的致病基因突变。Exonics还未进行临床试验，但在DMD犬模型中，SingleCut CRISPR基因技术将骨骼肌中的抗肌萎缩蛋白恢复至正常水平的92%。

       SingleCut CRISPR作用机制

       DMD的那些事

       杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一种罕见的慢性肌肉萎缩致死性疾病，平均每5000名男婴就有1人受到影响。据估计，美国约有1.5万名男孩患有DMD，全世界估计有30万名患者。DMD患者在3-5岁出现相关症状，7-12岁彻底丧失行走能力，20岁左右会因为心肌、肺肌无力而死亡。

       DMD是X染色体上抗肌萎缩蛋白（dystrophin，约260万个碱基和多达79个外显子）基因突变引起的，最常见和最严重的肌营养不良症，患者不能正常表达抗肌萎缩蛋白，其是帮助稳定和保护肌纤维的关键蛋白质。如果没有这种"减震器"，细胞会逐渐退化并且死亡，导致心肌病和呼吸衰竭而过早死亡。

       从致病机理上讲，DMD的治疗可分为直接和间接疗法，直接疗法包括：Gene- addition（AAV）、Exon skipping（外显子跳跃）、Genome editing（CRISPR-Cas9）、Stop codon readthrough和干细胞治疗；间接疗法包括：Anti-inflammatory compounds（皮质激素，prednisone，prednisolone，deflazacort）、抗氧化剂、血管舒张剂和肌肉抑制素抑制剂。

       DMD的直接病理（黑线）和间接病理（红线）

       DMD研发管线，基因疗法独领风骚

       FDA批准了两款DMD疗法，分别为2016年上市的eteplirsen（exondys 51），针对51号外显子，可以治疗13%的DMD患者，另一款为2017年上市的皮质激素Emflaza（deflazacort）。此外，EMA于2014年批准了全球首款DMD终止密码子疗法Ataluren。

       在所有致力于开发DMD疗法的公司中，Sarepta最为耀眼，Exondys 51已经上市，外显子53跳跃疗法golodirsen已经递交NDA审请，外显子45跳跃疗法casimersen正在开展III期临床研究，微型抗肌萎缩蛋白基因疗法SRP-9001正在开展II期临床研究等。

       Golodirsen将会在2019年8月收到FDA的上市决定，如果顺利上市，再加上2019年年中递交NDA的casimersen，Sarepta的3款外显子跳跃疗法将包揽近1/3的DMD患者。

       Wave Life在研药物Suvodirsen与获批的Exondys 51类似，作用于51号外显子，正处于III期临床中。Nippon Shinyaku处于临床II期的NS-065与Sarepta的另一款产品golodirsen类似，作用于外显子53。

       Edasalonexent是一款小分子药物，旨在抑制核因子NF-kB蛋白的表达，其造成了DMD患者肌肉损伤和影响肌肉再生，处于临床III期试验。

       Solid、Pfizer公司研发的基因替代疗法SGT-001和PF-06939926，将人工合成的微型抗肌萎缩蛋白基因递送至人体内，代替突变的抗肌萎缩蛋白基因发挥正常的作用，目前分别处于临床II期和I期研发中。

       Pamrevlumab是FibroGen公司开发的首创抗体，用于抑制结缔组织生长因子（CTGF）的活性，正在进行临床II期研究，此前曾被FDA授予治疗特发性肺纤维化快速通道资格。Roche/Bristol-Myers Squibb开发的RG6206针对肌肉生长抑制素，具有异曲同工之妙，目前已进入临床III期。

       DMD产品的研发如火如荼的进行着，可以看出临床研究中，基因疗法占据了半壁江山，期待2019年8月又一款基因疗法面向DMD患者。

       参考来源：

       1.Vertex's second transformation: Duchenne time；

       2.Therapeutic developments for Duchenne muscular dystrophy；

       3.Exonics官网。

       作者简介：知行，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。

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