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异域采风 | 美国调配制剂及503A条款所属待包装原料药清单最终条例问答

https://www.cphi.cn   2019-06-14 12:12 来源:CPhI制药在线 作者:zhulikou431 编译

503A待包装原料药清单最终条例确定了评估503A待包装原料药清单中所含的待包装原料药的标准,确定了FDA将列入清单中的六种待包装原料药,并确定了其他四种已考虑但未列入503A待包装原料药清单的原料药。

       原料药

       在一些特殊情况下,批准的上市药品并不能满足某些患者的健康需求,例如,患者对药品过敏,需要服用不含过敏原的药品;或者老年患者或儿童不能吞服片剂,需要服用液体制剂而没有上市这种药品。在这些情况下,国内根据药品管理法及相关制度,解决办法有两个,一个是申请医院的医疗机构制剂,但受制因素较多;还有一种方法是建议申请人通过改剂型、增加规格、变更处方等方式来"改良"药品。但这种方法涉及到产品的变更申请,生产厂家考虑到成本与效益比,一般情况下也很难行得通。

       同样的问题,在美国可以通过调配制剂来解决,调配制剂是指注册药师,注册医师,或者在外包场地(outsourcing facility)中,在注册药师的监督下组合、混合或者改变药品的成分,从而制成的满足个体患者需求的药品。

       在美国依据《联邦食品、药品化妆品法案》(FD&C 法案)的相关规定,对调配药品的监管按照受监管主体的不同分为两类:对药房调配药品(pharmacy compounding)按照 503A 监管,对外包设施调配药品则按照 503B 监管。

       2019年2月19日(84 FR 4696),FDA发布了一项最终条例,确定了FDA评估待包装原料药的标准,将其列入《联邦食品、药品和化妆品法》第503A节(503A待包装的原料药清单或清单)可用于调配制剂的待包装原料药清单中,并将6种物质列入清单中。最终条例,题为"根据《联邦食品、药品和化妆品法》第503A节可用于调配药品的待包装原料药清单",此外还确定了清单中考虑和未包括的四种物质。503A待包装原料药清单最终条例于2019年3月21日生效。

       《联邦食品、药品和化妆品法案》第503A节描述了根据《联邦食品、药品和化妆品法案》相关要求对调配药品上市前批准、cGMP规范以及标签中适当使用指南的要求予以豁免。调配药品符合这些豁免条件之一的条件是,在州批准的药房或联邦机构的许可药剂师或许可医师使用以下待包装原料药调配制剂(1)符合适用的美国药典(USP)或国家处方集(如果有专著)的标准以及USP关于复方药物的章节;(2)如果不存在此类专著,则为经FDA批准的药物成分;或(3)如果此类专著不存在且原料药不是经FDA批准的药物成分,则应在FDA通过法规制定的待包装原料药清单中。

       如上所述,503A待包装原料药清单最终条例确定了评估503A待包装原料药清单中所含的待包装原料药的标准,确定了FDA将列入清单中的六种待包装原料药,并确定了其他四种已考虑但未列入503A待包装原料药清单的原料药。

       下面是整理的503A条款所属待包装原料药清单最终条例问答。

       问1、哪些活性成分须符合这一最终条例?

       答:503A条款所属待包装原料药清单最终条例只涉及503A条款所属待包装原料药清单中指定的10种物质。最终条例确定了FDA列出的六种原料药: 亮蓝G,也称为考马斯亮蓝G-250;斑蝥素(只供局部使用);二苯环丙烯酮(仅限外用); N-乙酰-D-葡糖胺(NAG)(仅供局部使用);四乙酸二丁酯(仅限外用); 以及麝香草酚碘化物(仅供局部使用)。最终条例还确定了其他四种未列入清单的原料药:奥西利普坦、吡拉西坦、银蛋白温和剂和曲尼司特。

       虽然在最终条例中只具体说明了上述10种物质,但最终条例中确定的评价标准将适用于503A条款所属待包装原料药清单中考虑的所有原料药。

       问2:根据503A条款,经最终条例考虑后未列入503A待包装原料药清单的物质能否用于调配制剂中?

       答:不能。如上所述,第503A条款提供了调配药品对联邦食品、药品和化妆品法某些要求的豁免,包括上市前批准,但豁免是仅当这些调配药品满足第503A节所列的条件时。调配药品包括四种未被置于清单中的待包装原料药不符合这些条件,因此不符合联邦食品、药品和化妆品法案的豁免条件。

       此外,如联邦食品、药品和化妆品法案工业指南第503A节所述的关于调配药品使用待包装原料药的临时政策中所述,已评估但未列入503A条款所属待包装原料药清单的物质不再符合与待包装原料药调配的临时政策。

       问3:如果我是一名药剂师,并且我收到一份调配药品的处方,其中包括最终条例未列入503A条款所属待包装原料药清单的四种待包装原料药中的一种,我该怎么办?

       答:根据《联邦食品、药品和化妆品法》第503A节,使用最终条例中确定的未列入503A待包装原料药清单的待包装原料药的调配药品不符合豁免条件。与503A待包装原料药清单最终条例中确定的四种原料药中的任何一种调配,或与任何其他最终条例中确定不列入503A待包装原料药清单的物质调配,可能会对调配者采取监管行动。

       问4:调配者必须何时以及如何遵守这一最终条例?

       答:503A条款所属待包装原料药清单最终条例于2019年3月21日生效。截至该日,使用未列入清单的四种待包装原料药中的任何一种调配的药品不符合《联邦食品、药品和化妆品法》第503a条规定的豁免条件。只要调配的药品符合《联邦食品、药品和化妆品法》第503a节的其他条件,使用清单上六种待包装原料药之一的调配制剂将符合《联邦食品、药品和化妆品法》第503A节规定的豁免条件。

       问5:今后,FDA将如何决定是否将待包装原料药列入503A条款所属待包装原料药清单?

       答:如最终条例所述,FDA使用四个标准评估指定的待包装原料药:原料药的物理和化学特性、复方制剂中原料药的安全性、有效性证据以及复方制剂中原料药的历史使用情况。根据联邦食品、药品和化妆品法案第503A节的要求,FDA正在就503A待包装原料药清单咨询药品调配咨询委员会(PCAC)和美国药典,并正在通过通知和评论规则制定清单。

       问6:为什么FDA发现未列入503A待包装原料药清单的四种物质不适合用于联邦食品、药品和化妆品法案第503A节的调配制剂?

       答:鉴于2016年12月16日发布的拟议条例(81 FR 91071)中详细描述的原因,标题为"根据《联邦食品、药品和化妆品法》第503a节,可用于调配制剂的待包装原料药清单",并在提交给PCAC的简报材料中应用了上面问题5中的四个标准,FDA认定这四种物质不适用于《联邦食品、药品和化妆品法》第503A节的调配制剂。

       问7:FDA依赖什么信息来确定最终条例中提到的待包装原料药?

       答:正如2016年12月16日提议的条例所述,FDA考虑了从公开来源获得的信息,包括同行评审的医学文献。其中一些信息在提名中被引用,其余的FDA通过对医疗和药物数据库的单独搜索收集。FDA不对原始数据进行审查。FDA评估的信息的性质、数量和质量在不同的物质之间有很大的差异。在某些情况下,数据很少。对于其他物质,文献中的报告更为丰富,有时包含成百上千篇文章。在这些情况下,一般来说,FDA将其审查局限于现有最佳文献来源的样本(例如,在广为人知的同行评审期刊上发表的审查文章;meta分析;随机对照试验的报告)。

       问8:如果我想使用最终条例中确定的不在清单上的四种待包装原料药中的一种来调配给药途径或剂型不同于在确定不列入清单时被指定和考虑的药途径或剂型,我该怎么做(例如待包装原料药考虑用于调配注射药物,但我想用它调配片剂)?

       答:如果您想使用未列入清单的待包装原料药调配药品,您可以根据21 CFR 10.30提交公民请愿书。请愿书应要求FDA考虑修改规则,将待包装原料药包括在内。请愿书应解释与先前被提名和评估列入清单的原料药相比,您建议如何使用该原料药的任何差异。

       问9:FDA是否计划在503A待包装原料药清单中增加其他物质?

       答:许多物质已被提名纳入待包装原料药清单中,FDA一直在滚动评估这些物质。FDA打算发布额外的通知和评论规则制定,以解决这些物质是否应列入清单。

       问10:如果需要,普通公众在哪里可以获得更多信息?

       答:有关符合503A待包装原料药清单最终条例的问题,请发送邮件至composition@fda.hhs.gov。

       作者简介:zhulikou431,高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家,在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域,以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。

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