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PPAR激动剂Seladelpar IIb期临床失败,连带Elafibranor一起遭殃

https://www.cphi.cn   2019-06-14 13:29 来源:CPhI制药在线 作者:知行

2019年6月11日,PPAR激动剂的开发传来一个坏消息,Seladelpar治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的IIb期临床未能达到主要终点,其临床收益劣于安慰剂。

       2019年6月11日,PPAR激动剂的开发传来一个坏消息,Seladelpar治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的IIb期临床未能达到主要终点,其临床收益劣于安慰剂。当天CymaBay的股价暴跌50%,寄予厚望却未能如愿,不仅如此,另一款治疗NASH的PPAR激动剂Elafibranor也不被看好。

       过去20年中,由于肥胖全球NASH的发病率直线上升,然而,近期NASH新药的研发却频遭挫折。2019年2月和4月,Selonsertib(Gilead)的两项III期临床试验(STELLAR-3和STELLAR-4)接连错失主要终点,今年唯一值得称道的便是Ocaliva(Intercept)在III期临床试验中险胜,不料近日NASH新药研发再次传出不好的消息。

       2019年6月11日,CymaBay宣布其PPAR激动剂Seladelpar治疗NASH的IIb期临床试验(NCT03551522)未能到达主要终点,且在患者肝 脏脂肪含量(LFC)的减少程度上,Seladelpar组的疗效要劣于安慰剂组,当天CymaBay股价暴跌50%!

       NCT03551522是一项双盲、安慰剂对照的IIb期临床试验,

       入组患者:181例组组织活检证实的NASH患者和LFC>10%的患者

       剂量分组:安慰剂,10 mg、20 mg、50 mg Seladelpar,每日一次

       主要终点:治疗12周后磁共振成像-质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)测量的LFC较基线的变化

       次要终点:治疗52周后NASH和纤维化在组织学上较基线的改善程度

       根据11日公布的数据,治疗12周后,安慰剂组、10 mg、20 mg、50 mg Seladelpar组LFC较基线分别减少20.8%、9.8%、14.2%和13%,Seladelpar的临床收益差于安慰剂,未能达到主要终点。

       此外,10 mg、20 mg、50 mg Seladelpar 组,LFC至少降低30%的患者比例分别为24%、25.5%和18.8%,Seladelpar没有展现出剂量梯度效应。

Seladelpar没有展现出剂量梯度效应

       CymaBay感到乐观的是,第12周时,与安慰剂相比,Seladelpar组均显著改善了肝损伤的生化指标,如丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰胺转移酶(GGT)和碱性磷酸酶(AP)。50 mg Seladelpar 组ALT含量降低了37.%(vs 8.9%),AST含量降低了17.3%(vs 12.9%),GGT含量降低了43.1%(vs 4.5%),AP含量降低了33.4%(vs 4.4%)。

数据

       面对第12周的挫败,且由于ALT、AST、GGT和AP显著下降,CymaBay转而期望第52周可以看到NSAH组织学改善。近期FDA更新的第2版NASH研发指南指出,肝硬化的组织学改善与临床收益的关系尚未确认,也就是说,组织学改善并不能作为充分的替代终点。Seladelpar还需拿出实打实的临床收益,否则很难说服FDA,目前而言,Seladelpar基本出局。

       受Seladelpar临床试验的连带影响,另一款处于临床阶段的PPAR激动剂也被波及,即Genfit在研的PPAR α/δ双靶点激活剂Elafibranor,6月11日,Genfit的股价也下跌了14%。

       Elafibranor治疗NASH的研究已经进入临床III期,试验名Resolve-It(NCT02704403),其是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究,入组患者以2:1的比例分别接受120 mg Elafibranor和安慰剂治疗,主要终点为:治疗72周时,与安慰剂相比,Elafibranor组达到NASH缓解且没有纤维化恶化的患者比例。

       Elafibranor在NASH领域获得了FDA授予的快速审批资格,Resolve-It将在2019年年末拿到临床结果,希望可以带来不一样的风景。

       2020年上半年还可以看到另一PPAR激动剂的NASH临床数据,即Lanifibranor(IVA337),其可同时靶向3个亚型,目前进展到IIb临床阶段(NCT03008070),同样也是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究(Lanifibranor 800mg,1200mg),主要终点为SAF(脂肪变性、活动度、纤维化)指标的改善。  

       参考来源:

       1. Cymabay can't buck the Nash disappointment trend;

       2. CymaBay Therapeutics Reports Topline 12-Week Data from an Ongoing Phase 2b Study of Seladelpar in Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis

       作者简介:知行,用简单的语言讲述不简单的未来,一个不断前行的医药人。

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