多发骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是第二常见的血液癌，源于单克隆免疫球蛋白过度增殖。多发于老年患者，平均诊断年龄为69岁，目前仍无法治愈，大多数患者终将复发，40年前当化疗和激素开始运用使得MM患者中位生存约为2-3年，近20年随着干细胞移植技术提高和多个药物的批准，患者的中位生存提高到了4-5年。

       图1 MM治疗药物及疗效进展

       高剂量化疗随后进行自体造血干细胞移植（ASCT）被认为是新诊断MM患者的标准治疗方案，但对约60%的患者不适用，这个比例在欠发达地区还会较高。对于较为前线的治疗方案还是倾向于三药联合，对于可能无法耐受三种药物治疗方案的体弱患者，双药联合是可接受的替代方案。单剂治疗偶尔用于无法耐受类固醇的体弱患者，或用于三药或双药方案控制良好的患者，目的是降低治疗强度，以尽量减少副作用。

       表1 多发骨髓瘤三联用法主要方案

       注：D 表示地塞米松高剂量，d表示地塞米松低剂量

       免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂是治疗基石

       图2 Nature 预测2022、2027多发骨髓瘤药物市场份额

       免疫调节剂（IMiD）中沙利度胺和安全性更好的来那度胺(Revlimid)、泊马度胺(Pomalyst)先后上市；蛋白酶体抑制剂（PI）通过阻止细胞中的酶复合物(蛋白酶体)分解控制细胞分裂的重要蛋白质而起作用，陆续上市了硼替佐米 (Velcade)和卡非佐米 (Kyprolis)。目前IMiD市场份额还是大于PI，在真实世界的研究中发现，IMID和PI为基础的联合分别约为46%和38%，其余的16%使用IMiD +PI。

       患者需要这两种不同机制的产品，但IMiD和PI两大代表产品Revlimid 和 Velcade在MM患者一线疗法之争中Revlimid以口服剂型胜出，Revlimid占了新基2/3的收入，Velcade在美国的专利虽然能延长至2022年，但在受到仿药冲击前销量已经从2015年开始下滑，武田寄希望于口服药物Ninlaro来弥补MM市场的下滑。

       图3 Revlimid 和 Velcade近年全球销售额

       新药进入MM市场策略

       新靶点药物进入MM市场通常从难治复发入手，通过与现有的一线治疗联用进入前线治疗市场，例如CD38单抗Darzalex (daratumumab)的因为一线治疗提供了无化疗方案的销售额增速很快，给一线治疗提供了无化疗方案的选择，今年3月杨森也向美国FDA先后提交了两份sBLA申请：基于MAIA（MMY3008）研究，DRd方案作为一线治疗用于不符合ASCT条件的新诊MM患者；Darzalex联合VTd方案，一线治疗符合ASCT条件的新诊断MM患者。目前赛诺菲的CD38单抗Isatuximab也采取类似的研发途径。

       另一个靶向附着在骨髓瘤细胞上的SLAMF7蛋白Elotuzumab（Empliciti），目前批准与pomalidomide和地塞米松联用（EPd）于二线以上治疗的患者，对于来那度胺和硼替佐米难治复发的患者是有吸引力的选择。

       BCMA是热门新靶点，临床开发阶段包括 CAR-T细胞疗法（bb2121、JNJ-4528、BB21217、JCARH125、LCAR-B38M），ADC（GSK2857916）和BCMA-CD3双抗（AMG 420），目前都主要针对难治复发MM三线以上治疗，由于这部分患者人群较小，所以市场前景并不是很大。

       同样不乐观的的还有PD-1抑制剂，单药难治复发MM人群效果不佳， FDA此前也由于出现免疫相关**而暂停了多项PD-1抑制剂+ IMID±地塞米松/+ Daratumumab用于难治复发MM的试验。

       口服BCL-2抑制剂Venclexta与硼替佐米+地塞米松联用于MM试验(M14-031)因发现患者死亡率达21%而被FDA暂停。

       口服核输出蛋白（XPO1）抑制剂Selinexor联合低剂量地塞米松用于对三线以上治疗产生抗性的难治复发MM，已经获得孤儿药授予，尽管安全性遭受FDA质疑且使得NDA的PDUFA从今年4月6日延长至7月6日，能最终被批准的可能性还是比较高，通过孤儿药上市再探索向治疗前线推进的可能性，会使得Karyopharm成为收购热门。

       产品组合和地域考虑

       从企业研发角度看，开发同类型的药物可以降低风险和有利于产品线管理。早期的MM两大巨头，武田和新基分别占领了PI和IMiD市场，武田面临后续管线缺乏困境，而新基在被BMS收购后MM管线更多元化，加入了Empliciti (elotuzumab)，早期管线用也有与Bluebird Bio合作的BCMA CAR-T疗法。

       强生的MM管线几乎覆盖了当下热门靶点，前有和武田合作的Velcade，现在CD38单抗Darzalex增长强势，同时还与Legend合作BCMA CAR-T疗法和Genmab合作开发双抗。诺华和赛诺菲都是新加入MM领域的公司，赛诺菲以二代CD38单抗isatuximab参与度比诺华的饱受安全性争议的HDAC抑制剂panobinostat更高。

       从地域布局看，亚洲发病率较北美和澳洲都较低，值得指出的是随着MM现在被视为慢性疾病，患者寿命延长和使用这些治疗更长时间，治疗模式与成本是需要考量的重要方面，虽然都以延长生存为理想目标，但对于包括中国在内的发展中国家而言，在早期治疗方案增加治疗收益，也许比增加后续治疗的选择性更具有成本效益。