日前，在瑞士举办的第15届恶性淋巴瘤国际会议（ICML）上，致力开发蛋白降解疗法的生物技术公司Kymera Therapeutics宣布，其“first-in-class“在研口服白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK4）蛋白降解剂KYM-001，在治疗携带MYD88基因突变的B细胞淋巴瘤时，将IRAK4水平降低75%，并且在小鼠模型中导致肿瘤消退。

       人体内的“泛素/E3泛素连接酶”系统是维持蛋白生成和降解平衡的天然系统，负责启动对调节功能异常、折叠或合成错误蛋白的销毁。通常小分子抑制剂想要发挥作用，需要阻断催化位点或者与能够影响蛋白功能的“口袋”相结合。与之不同的是，靶向蛋白降解剂理论上可以与蛋白上的任何角落结合来驱动对蛋白的降解。

       靶向蛋白降解剂的设计理念是，通过一种具有两个活性端的小分子，一端与靶点蛋白相结合，另一端与E3泛素连接酶相结合。借此让靶点蛋白得以泛素化，随后即被运送到细胞的“垃圾处理站”——蛋白酶体（proteasome）中降解。

       靶向蛋白降解剂具有几个潜在优势：

        的理论优势是它们能够让原先无法成药的靶标可以被药物靶向，而这可能解决各种癌症细胞中80%的无成药性靶点（undruggable targets）。

        降解剂化合物通常可溶性优异，能够渗透进入细胞，可以口服，并且能够抵抗代谢过程的降解，甚至有些可以跨越血脑屏障，治疗中枢神经系统的疾病。

        蛋白靶向降解剂在蛋白被降解后，可以被释放出来，继续靶向其它蛋白，从而迅速降低靶向蛋白的水平。如此有潜力将药效学和药代动力学分离开，这意味着短暂的降解剂作用可能导致对信号通路的长久影响。

       MYD88突变在B细胞淋巴瘤的几个亚型中比较常见，比如占活跃的B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）病例的30-40％。MYD88突变可导致IRAK4激酶的活化。作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，IRAK4在先天免疫系统中有关键性作用，并且与多种癌症相关。IRAK4的非激酶作用是作为骨架蛋白，帮助构建先天免疫系统中的蛋白复合体。所以靶向IRAK4的蛋白降解剂，可能达到完全独特而且优于IRAK4抑制剂的疗效。

       本次会议上公布的结果显示，在MYD88突变体，或MYD88野生型ABC-DLBCL细胞系中，IRAK4降解剂KYM-001能够以依赖E3连接酶的方式，对IRAK4进行有效降解。在携带MYD88/CD79突变的ABC-DLBCL异种移植小鼠肿瘤模型中，KYM-001能让肿瘤消退，并降低IRAK4水平高达75%。此外，KYM-001与ibrutinib构成的联合疗法能促进肿瘤细胞的凋亡。

       Kymera首席医学官Jared Gollob表示：“这些数据显示IRAK4的口服蛋白降解剂，既可作为单药疗法，也可与其它靶向疗法互补，治疗携带MYD88基因突变的B细胞淋巴瘤。这些数据给予了Kymera极大的鼓舞，强烈支持我们对KYM-001进行深入的临床研究。”

       参考资料：

       [1] Kymera Therapeutics to Present New Preclinical Data for its First-In-Class Oral IRAK4 Degrader in MYD88-Mutant B Cell Lymphoma at the 15th International Conference on Malignant Lymphoma. Retrieved June 20, 2019, from https://www.kymeratx.com/press_releases/kymera-therapeutics-to-present-new-preclinical-data-for-its-first-in-class-oral-irak4-degrader-in-myd88-mutant-b-cell-lymphoma-at-the-15th-international-conference-on-malignant-lymphoma/

       [2] Kymera rolls out new animal data on its lead protein-degradation drug to treat lymphoma. Retrieved June 20, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/kymera-rolls-out-new-animal-data-its-lead-protein-degradation-drug-to-treat-lymphoma

       [3] 蛋白降解疗法即将进入临床，它的潜力与局限你一定要知道. Retrieved June 20, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/s6ty0z0tWYc8XnqGofIKTQ