近年来，PD-(L)1抗体、CAR-T细胞疗法等在免疫治疗领域大放异彩，吸引无数企业竞相布局。然而，在免疫治疗界一个新兴的细分领域正成为新药研发投资的“新宠”——双特异性抗体。

       双特异性抗体的吸引力在于其作用机制。不同于单抗，双特异性抗体拥有两个特异性抗原结合位点（或一个抗原的两个不同表位），可以同时作用于靶细胞和功能细胞（一般为T细胞），进而增强对靶细胞的“杀伤力”。但是双特异性抗体在自然状态下并不存在，因此双特异性抗体制备的关键是拥有结构和制备技术平台，也就是常说的“单抗比靶点，双抗比平台”。不过双特异性抗体的技术平台非本文重点，不做赘述。本文将重点关注双特异性抗体药物的研发情况。

       首发遇冷

       与PD-(L)1抗体、CAR-T疗法每一项突破性进展都引起行业热议，获批上市的产品受到行业追捧的“待遇”不同，全球首个双特异性抗体却意外遇冷。

       20世纪90年代，当时抗体药物用于肿瘤的治疗也处在起步阶段，Catumaxomab的横空出世并未激起太多浪花。经过多年默默无闻的研究，2009年Catumaxomab获得欧洲EMA批准用于治疗恶性腹水，成为全球首个获批上市的双特异性抗体。但是由于商业不成功，该药物上市后表现欠佳，最终于2017年宣布退市、停产。

       对于Catumaxomab为何会沦落到退市，较普遍的说法是商业原因，也有人说它是“生不逢时”。不过，Catumaxomab发明者Lindhofer博士曾公开表示，依然对Catumaxomab充满信心，他还提到应该把适应症定为腹腔转移癌，而非恶性腹水。期待Catumaxomab的再出发。

       表1 已经获批上市的双特异性抗体

       与Catumaxomab的惨淡离场相比，紧随其后上市的两款双特异性抗体在强大“后台”的护航下，路走得顺畅很多。2014年12月和2015年11月安进的blinatumomab分别获得美国FDA和欧洲EMA的批准，其出色的临床数据也进一步增加了业内对这一领域信心。2017年11月，罗氏emicizumab获得FDA批准用于A型血友病，这也使得血友病成了双特异性抗体首个非癌症适应症。2018年12月，emicizumab获得国家药监局加速批准，成为我国批准上市的首个双特异性抗体药物。

       目前，两款在售的双特异性抗体药物在市场表现方面可以说平分秋色，2018年，blinatumomab的全球销售额为2.3亿美元，emicizumab的全球销售额为2.34亿瑞士法郎。

       全球正热

       近日，《Nature Reviews Drug Discovery》上发表了一篇有关双特异抗体的综述，文中提到，截止2019年3月，临床开发阶段的双特异性抗体约有85个。从下图可以看出，目前双特异性抗体大都处在早期临床阶段，主要研究方向仍集中在肿瘤（86%）。

       图1 双特异性抗体临床管线

       图2 2010-2018年双特异性抗体临床研究启动情况

       图源：Nature Reviews Drug Discovery

       据医药魔方全球新药数据库统计，全球布局双抗项目最多的公司是安进、罗氏，Abpro、Xencor紧随其后。靶点主要集中在CD3、PD1/PD-L1、EGFR、4-1BB、HER2等上面。

       图片来源：医药魔方

       国内紧跟

       国内方面，据新浪医药不完全统计，目前进入临床/IND阶段的双特异性抗体共有来自9家企业的14款药物。其中信达生物有3款，康宁杰瑞、健能隆医药、武汉友芝友各有2款。

       表2 国内已进入临床/IND阶段的双特异性抗体

       信达生物：IBI-302，IBI-318，IBI-315

       BI302是信达生物自主研发的抗VEGF以及抗补体双靶点特异性重组全人源融合蛋白，用于治疗湿性AMD。2019年4月18日，信达生物宣布IBI302临床I期研究完成首例给药。

       IBI-318是一种重组全人源双特异性抗体，靶向程序性细胞死亡蛋白1受体（PD-1）及程序性细胞死亡蛋白配体–1（PD-L1），用于治疗癌症。2019年4月24日，信达生物宣布已成功完成IBI-318的I期临床首例患者给药。

       2019年5月28日，IBI-315的IND申请获受理，受理号为CXSL1900052。

       康宁杰瑞：KN046，KN026

       KN046是全球首创重组人源化PD-L1–CTLA-4双特异性抗体，2018年10月12日，康宁杰瑞宣布KN046已经在澳大利亚启动Ⅰ期临床，并获得国家药监局的临床批件。

       2018年10月16日，公司又宣布HER2双特异性抗体（KN026）的临床试验申请已获得美国FDA批准。同时宣布，KN026已经顺利完成了第一例病人的给药。

       健能隆医药：A-337，A-319

       A-337是人源化EpCAM x CD3双特异性抗体，主要针对恶性实体瘤。在临床前研究中，A-337表现出很好的抗肿瘤活性和良好的药代动力学特征，与在研的同类产品相比，具有更好的安全性。目前A-337正在澳大利亚开展I期临床研究。

       A-319是靶向肿瘤相关抗原CD19，并通过CD3激活人T细胞的双特异性抗体分子。2018年11月12日，健能隆医药宣布A-319获得国家药监局批准开展用于治疗B 细胞恶性肿瘤的I期临床试验。

       武汉友芝友：M802，M701

       M802是重组抗HER2和CD3人源化双特异性抗体，拟用于治疗HER2表达的转移性乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤。2017年9月29日，M802获得临床试验批件。同时，这也是中国第一个自主创新的双特异性抗体药物成功进入临床开发。

       岸迈生物：EMB-01

       EMB01是岸迈生物利用自有FIT-Ig?技术平台研发的针对EGFR和c-MET两个靶点的双特异性抗体。2018年8月29/30日分别向美国FDA和中国NMPA同时提交了EMB01中美双报的IND申请，并于2018年9月27日获得美国FDA批准；11月19日获得中国NMPA批准，从受理到获批历时仅45个工作日。

       恒瑞医药：SHR-1701

       SHR-1701靶向于PD-L1和TGF-β两个靶点，于2018年7月获得临床批件，拟用于晚期恶性肿瘤的治疗。SHR-1701是首家进入临床阶段的国产PD-L1/TGF-β双特异性抗体，目前处于Ⅰ期临床阶段。

       2018年3月8日，注射用重组抗EpCAM和CD3人鼠嵌合双特异性抗体（M701）正式收到国家药监局颁发的临床批件，批准M701开展用于治疗EpCAM阳性肿瘤及其引起的癌性腹水的临床研究。

       除了上表列举的几家企业，公开资料显示，国内还有三生制药、正大天晴、丽珠医药、海正药业、先声药业、安科生物、天境生物、腾盛博药、天演药业、和铂医药等近20家企业都在双特异性抗体领域有布局。

       除了已经上市的，现在全球双特异性抗体管线中进入III期的仅有2个：韩国生物技术公司ABL Bio的Asciminib（ABL001）和罗氏/基因泰克的faricimab（RG7716）。因此，国内进展较快的药物和企业还是有很大机会的。

       参考资料：

       1、Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline

       2、医药魔方：《双特异性抗体热潮》