非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式，定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现。NASH可导致晚期肝 脏纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝 脏肿瘤的产生。

       在过去的20年里，NASH的前驱疾病——非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病率已翻倍，现已成为西方国家中最为常见的肝 脏疾病。根据《自然》杂志，NASH已成为继慢性丙型肝炎之后美国肝移植的第二大常见原因，预计在2020年将成为首要原因。

       2019年已过一半，谁将“登顶”？

       目前，NASH市场已达到400亿美元。然而，尽管存在迫切的医疗需求，迄今为止尚未有任何药物获批治疗NASH。2019年是NASH新药研发最为关键的一年（详见：2019将成为肝病NASH新药研发的关键之年），截至目前，已有2家公司公布关键III期研究结果，来自Intercept公司的药物Ocaliva（奥贝胆酸，法尼醇X受体激动剂）获得成功，而吉利德的药物selonsertib（ASK1抑制剂）在2个关键III期研究中不幸失败。该领域，艾尔建和Genfit预计在今年晚些时候和明年初公布关键III期数据。

       上周，来自Genfit公司III期资产elafibranor的中国许可协议以及诺华/Conatus公司emricasan 的II期临床失败为备受行业关注的NASH领域带来了最新消息。目前，该领域正在紧张等待下一波临床数据。而之前一系列令人失望的数据，已为NASH管线剩余的其他药物项目带来了巨大的压力。距离下一波关键III期数据还有几个月时间，不过，NGM Biopharma和Enanta Therapeutics的II期项目数据将会为行业分析师提供一些新的兴趣。

       Emricasan的失败，再次突显了NASH领域新药研发的风险。诚然，该药的第三次II期临床失败并不令人惊讶，因为之前的2项II期研究已经失败。但emricasan实际上是Conatus公司的唯一资产，这也使得同样将命运独独押注在NASH领域的其他制药公司倍感惶恐。

       这其中也包括Genfit，除了主打的III期项目资产elafibranor之外，该公司几乎没有其他资产。本周二，这家法国制药公司将elafibranor的中国权力出售给了拓臻生物（Terns Pharma）。根据协议，Genfit将获得一笔3500万美元的预付款，并有资格获得与临床开发、监管、商业化相关的1.93亿美元里程碑付款。拓臻生物将获得elabibranor在大中华地区治疗NASH和原发性胆汁性胆管炎（PBC）的独家开发和推广权益。

       此外，双方还将在肝病领域开展联合研发项目，包括将elafibranor与拓臻生物的在研化合物构成组合疗法。此次协议后，elafibranor也将成为拓臻生物推进快的资产，该公司之前已从礼来授权了3个NASH项目，这些项目中进展最快的是FXR激动剂Tern-101。

       来自elafibranor的关键III期数据将在今年4季度公布，主要终点是消除NASH且纤维化无恶化，这是一个在早期研究中失败的指标。根据对一项失败研究开展的多个事后分析，Genfit将elafibranor推进了III期临床，这可能是该药的危险信号；另外，关于PPAR激动作用也存在着机制方面的担忧。

       迄今为止，来自这类药物的数据还远未得出定论：除了elafibranor不透明的追踪记录之外，Cymabay公司seladelpar在本月早些时候的II期研究中也未能显示出对肝 脏脂肪有任何影响。

       不过，Genfit指出，这2个项目是不同的：seladelpar只针对PPAR的α亚型，而elafibranor同时针对α和δ亚型。来自Inventiva公司的药物lanifibranor是一款泛PPAR激动剂，除了α和δ之外，还针对γ亚型，该药的IIb期研究数据将在明年初公布，其结果将有助于确定这些受体的相对重要性，以及PPAR激动在NASH中的潜在作用。

       其他药物类别一览

       当然，迄今为止还没有任何机制在NASH中显示出明确的疗效。诺华和Conatus公司开发的emricasan是一款泛caspase蛋白酶抑制剂，目前来看在NASH领域似乎是一个死胡同，而吉利德对selonsertib在两项III期临床试验的失败，也降低了行业对ASK1抑制的希望。

       目前，selonsertib正在II期ATLAS研究中评估组合疗法，数据预计今年底前获得，该研究招募的是失代偿肝硬化晚期患者，正在测试7种不同的selonsertib、ACC抑制剂firsocostat、FXR激动剂cilofexor的组合。这也是NASH领域在未来几个月最热切期待的数据之一。当前行业人士普遍认为，需要不止一种机制方法对NASH产生影响。

       在FXR激动剂类方面，Intercept公司的药物Ocaliva是领导者，该药将在未来几个月提交监管机构审查。该药物类别中，还包括Enanta公司的EDP-305、诺华的tropifexor，这2个药物是否能改善Ocaliva有争议的疗效、耐受性、令人担忧的低密度脂蛋白胆固醇水平升高以及严重瘙痒症尚有待观察。其中，EDP-305的IIa期研究将在今年三季度公布数据，而诺华tropifexor的IIb期研究将在明年公布。

       今年将接受行业审视的其他方法还包括NGM公司的FGF19类似物NGM1282，该药已进入了一个更大规模的IIb期研究。与此同时，Cirius Therapeutics公司mTOT调节剂MSDC-0602K的IIb期研究将在今年下半年公布，该药在IIa期研究已获得了令人印象深刻的IIa期数据，数据显示，2种剂量的MSDC-0602K均取得了很强的肝功能反应。

       与Conatus公司一样，Cirius公司也是把所有希望押注在了MSDC-0602K上，该公司未来命运将会如何仍有待观察。但可以肯定的是，Conatus绝对不会是这场NASH竞赛唯一的失败者。