https://www.cphi.cn 2019-07-02 11:36 来源：CPhI制药在线 作者：刘佳宁
阿尔茨海默病（AD），也就是老年性痴呆，是一种起病隐匿、慢性进展性的神经系统退行性疾病。主要临床表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经**症状，从而严重影响着患者的社交、职业与生活功能，并使患者最终走向死亡。资料显示阿尔茨海默病占全部痴呆类型的50％到70％。在全球范围内这一疾病也越来越被重视，据统计每3秒钟就有一名新的痴呆患者被诊断出来，2018年全球约有5千万人患有痴呆，而到2050年，这一数字将增至1.52亿，意味着将是现在的三倍之多。据估算2018年全球社会痴呆相关成本为1万亿美元，预计到2030年这一数字将增至2万亿美元。阿尔茨海默病的患病率随年龄增高不断上升，在65岁以上人群中约为 5％，而在 85 岁以上人群中甚至高达 20％， 因此阿尔茨海默病的防治形势十分严峻。
蓓萨罗丁(Bexarotene，BEX)是一种新型的维甲酸类药物，可以选择性激活维甲酸X受体，调控基因表达，具有显著的抗肿瘤活性。2000年，蓓萨罗丁口服软胶囊和外用凝胶剂获美国药品食品管理局(FDA)批准上市，主要用于皮肤T-细胞淋巴瘤的治疗。近年来，蓓萨罗丁在肺癌、乳腺癌和卵巢癌等癌症治疗中的应用也受到广泛关注。最近几年里面，有学者开始关注蓓萨罗丁对阿尔茨海默病的影响，目前还只是处于动物实验阶段。
国内天津市环湖医院神经内科和重症医学科陆卉、张涛2014年发表于中华神经医学杂志的文章发现水迷宫实验第3、4、5、6天对照组、BEX高剂量组、BEX低剂量组、模型组小鼠的逃避潜伏期逐渐增加，第6天4组大鼠站台所在象限停留时间逐渐降低，小鼠的正确反应所需电击次数逐渐增加，正确反应次数逐渐减少，一些蛋白指标发生相应改变，蓓萨罗丁可改善阿尔茨海默小鼠的空间认知、学习记忆损伤，并促进其海马神经再生。
国外研究者近年试图探索维甲酸受体激动剂蓓萨罗丁对进展期阿尔茨海默小鼠的神经保护作用。使用两周的药物治疗3.5月龄的小鼠可以清除小鼠神经细胞内的淀粉样沉淀。4月龄的小鼠神经元缺失减少44%，8月龄的小鼠神经元缺失减少18%。并且蓓萨罗丁可以改善恐惧情境小鼠远期记忆的稳定性，改善嗅觉。这些神经活性和神经功能的改善与突触后PSD95和突触前突触小泡蛋白的显著增加有关。并且，蓓萨罗丁预处理可以改善体外培养的谷氨酸诱导的神经**细胞存活率。其他益处还包括减轻血小板负担，减少星形胶质细胞增生，抑制炎症基因表达。
药物对疾病的影响从基础研究到临床应用还有漫长的道路要走，药物不同功效的探索需要不断的摸索创新。
参考文献：
M. M. Mariani, T. Malm, R. Lamb,et al. Neuronally-directed effects of RXR activation in a mouse model of Alzheimer's disease. Sci Rep. 2017 Feb 16;7:42270.
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