勃林格殷格翰（BI）与韩国医药公司Yuhan近日联合宣布，双方已签署一项合作与许可协议，开发一种首创双重激动剂YH25724，用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和相关肝 脏疾病的治疗。

       双方是多年的商业合作伙伴，Yuhan公司一直在韩国销售BI的心血管和代谢产品。此次的新合作，将补充勃林格殷格翰在NASH领域的研发组合，增加了另一个潜在的首创机会。对Yuhan公司而言则是首个生物制剂外部合作，同时也是韩国药企对外授权靶向NASH的首个生物制剂。

       根据协议条款，Yuhan公司将收到一笔4000万美元的预付款和近期付款，同时将有资格获得高达8.3亿美元的开发和商业化里程碑付款，同时将获得基于所合作产品在未来净销售额的分层特许权使用费。

       NASH通常起始于肝 脏脂肪的积累，引起炎症，最终导致许多患者出现肝纤维化和肝硬化。该病在肥胖和糖尿病患者中的患病率特别高，是一个目前还没有治疗药物的高医疗需求领域。BI认为，在许多情况下，针对NASH某一个特征的疗法在疾病晚期患者中无法达到消除NASH的目标。因此，BI建立了一个全面的项目，开发下一代治疗方法，针对NASH疾病所有三个关键驱动因素-脂肪变性、炎症和纤维化。

       YH25724是一种融合蛋白，利用另一家韩国公司Genexine的长效技术（HyFc）开发，将GLP-1和FGF21的活性融入一个生物分子，针对GLP-1受体和FGF21受体同时具有激动作用。NASH临床前证据表明，将肠道衍生激素GLP-1和FGF21结合时，具有很高的疗效。这款双重激动剂（GLP-1R/FGF21R激动剂）有望通过消除脂肪性肝炎来减少肝细胞损伤和肝 脏炎症，同时具有直接的抗纤维化作用。

       此次合作，是BI在扩充NASH管线方面的最新行动。早在2015年，该公司就支付了一笔3100万美元的预付款，从澳大利亚制药公司获得了一款I期临床资产，这笔交易的总价值可能高达5.91亿美元。在2017年，BI在数周内连续达成2笔NASH合作，分别与Dicerna和Mina Therapeutics达成了总计5.67亿美元的协议。

       对Yuhan公司而言，与BI的这项合作也是该公司今年来第二笔NASH合作。今年1月，吉利德支付一笔1500万美元的预付款，与Yuhan合作进行2款NASH药物的临床前开发。之后，吉利德将接管韩国以外的临床开发和商业化，Yuhan将有资格获得高达7.7亿美元的里程碑款项。

       近年来比较瞩目的NASH资产授权合作

       NASH是生物制药行业最受关注的疾病领域之一，但并没有带来真正意义上的巨额交易。这在一定程度上反映了一种信念，即在该领域管线诞生重磅产品之前还有很长的一段路要走。这也使得有分析师认为，BI此次决定提前支付4000万美元购买一个临床前资产，看起来是一个非常大胆的赌注。

       医药市场调研机构EvaluatePharma对近年来NASH领域的授权合作进行了汇总，此次汇总仅纳入了披露协议条款的NASH交易，同时也不包括收购，例如艾尔建以6亿美元收购Tobira就是一个大型的NASH并购案例。汇总显示，临床前NASH授权交易数量占大多数。当然，还有一份更长的未披露条款的交易清单，尽管这些交易可能涉及的金额较小。而对于某些后期临床资产交易，如辉瑞与诺华以及诺和诺德与吉利德之间的合作，尚未披露具体的财务细节，也没有纳入汇总。

       根据汇总，BI在这张表格中异常突出，这不仅仅是因为该公司达成了多项交易，还因为这些交易涉及到了多种类别的化合物。当然，在NASH领域，像BI与Yuhan这样寻求将不同机制进行联合实际上并不新鲜。在未来几个月，将有多个临床推进更快的疗法公布数据。

       FGF21在脂肪代谢、胆汁和葡萄糖调节中起一定作用，对NASH患者具有潜在有益的全身代谢作用。百时美施贵宝的聚乙二醇化FGF21药物BMS-986036的IIb期研究预计2020年初获得结果。同时GLP-1激动剂具有调节血糖的能力，在治疗2型糖尿病方面已经取得了成功。这类药物也能减轻患者体重，因此在NASH中具有合理的应用。今年晚些时候，诺和诺德将公布长效GLP-1 Ozempic治疗NASH的II期研究数据。届时，这2种机制的潜力将会变得更加明朗。

       然而，目前行业共识似乎是，需要一种组合疗法来充分利用多个机制的联合效应。例如，诺和诺德在去年就与吉利德签署了一项协议，测试Ozempic与FXR激动剂和ACC抑制剂的联合用药。

       BI在这一领域的系列交易，也意味着，该公司似乎也相信采用多机制联合应用可能是更有潜力的治疗方法。BI最早达成协议的资产是2015年支付3000万美元预付款与Pharmaxis合作开发BI 1467335，目前关于该药的临床试验信息很少。当然，作为一家私营公司，BI没有义务公布自己的计划。然而，该公司愿意为获得早期资产支付大笔资金，这是一个明确的意图迹象，表明这家德国药企有意在未来几年在NASH领域大有所为。

       参考来源：

       1、Boehringer Ingelheim Expands Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) R&D Pipeline With New First-in-Class Compound from Yuhan Corporation

       2、Boehringer splashes the cash in Nash

       3、Boehringer grabs Yuhan’s NASH prospect in $870M biobucks deal