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Caplacizumab“后继有药”:处于“爆发前夜“的单域抗体药物研发领域

https://www.cphi.cn   2019-07-04 12:13 来源:CPhI制药在线 作者:觅苓

Caplacizumab也是FDA批准的第一个单域抗体,caplacizumab的获批是单域抗体这一药物领域正式走上人类疾病治疗舞台的一件标志性事件。

       今年2月FDA批准了赛诺菲旗下的Caplacizumab,用于罕见病--获得性血栓性血小板减少性紫癜(aTTP)的治疗。获得性血栓性血小板减少性紫癜特征是小血管中血液凝固过多,Caplacizumab是首个被批准用于该疾病的药物,也是第一种靶向血管性血友病因子(von willebrand factor,vWF)的药物,vWF是血液凝固级联中的关键蛋白。同时,Caplacizumab也是FDA批准的第一个单域抗体,Caplacizumab的获批是单域抗体这一药物领域正式走上人类疾病治疗舞台的一件标志性事件。

单域抗体(sdAb、VHH)与传统抗体(mAb)、重链抗体(HCAbs)的比较

       图一 单域抗体(sdAb、VHH)与传统抗体(mAb)、重链抗体(HCAbs)的比较

       单域抗体是一个新兴的药物研发领域,对于该类药物,我们经历了一个热情增长-热情缩减-重拾信心的过程。由于在前些年研发中的许多单域抗体并不像研究人员设想的那样能够成功走向上市。包括GlaxoSmithKline和Bristol-Myers Squibb在内的大型制药集团曾经对自己的单域抗体研发管线进行了大幅削减。但随着Caplacizumab的成功上市,制药企业及研究人员对单域抗体的兴趣又达到了一个新的高度,并且兴趣越来越高。

       如图一所示,传统抗体分子 (mAb) 在结构上是由两条相同的重链和两条相同的轻链组成,此种结构在哺乳动物中是非常保守的。1993 年布鲁塞尔自由大学的Hamers-Casterman等发现并报道了骆驼血液中除了传统的传统抗体外还存在另一种类型的抗体,与传统的哺乳动物抗体分子结构不同,这种抗体既缺失传统抗体的轻链,也缺少重链恒定区的CH1区域,被称为重链抗体 (Heavy chain antibody,HcAb)。而单域抗体(single-domain antibody, sdAb)则是一种从骆驼科动物血清中提取的仅具有重链的抗体的可变区。

       研究证明,相对于之前的抗体药物,单域抗体具有诸多优点,至少包括以下几点:

       1. 渗透性好:单域抗体的穿透能力很强,可以进入致密的组织以及结合常规抗体无法接近的抗原表面,并且多余未结合的单域抗体能够被快速清除;

       2. 易表达:单域抗体是一类相对分子质量为12-30 kDa的抗体,具有易组装和易于在胞内表达的特点;

       3. 稳定性高:单域抗体稳定性高、耐热性强。一般情况下骆驼源VHH 在低温环境下贮藏几个月后仍能保持抗原结合能力,且不易被胃肠道酸碱环境与酶所破坏;

       4. 抗原结合力高:单域抗体具有较小的分子结构和延长的可形成暴露凸环结构的CDR3区,使其能够渗入到抗原内部一些传统抗体一般情况下不能识别的抗原位点;

       5. 免疫原性低:单域抗体分子质量较小且只有一个结构域,它不含普通抗体的Fc 段,因此,单域抗体能够避免由Fc段引起的补体反应。

上市及在研的主要单域抗体

       图二 上市及在研的主要单域抗体

       Caplacizumab最初由Ablynx发现和开发,Ablynx成立于2001年,旨在开发和商业化"纳米体"。2018年1月,赛诺菲成功击败竞争对手诺和诺德,以38亿欧元的价格收购了Ablynx(诺和诺德也曾对收购Ablynx多次报价)。

       图二列出了Caplacizumab以及其他在研的主要单域抗体药物,从图中可以看出,包括赛诺菲、勃林格殷格翰以及默克等诸多制药巨头都在该药物领域有相应布局。各大公司的药物从临床前-临床一、二、三期形成了一个梯队。

抗体药物研发各阶段分布图

       图三 抗体药物研发各阶段分布图

       抗体药物是一大重要的药物研发领域,但从抗体药物的研发状况来看,从临床前乃至进入临床后,正真走向上市的比例并不高(图三)。因此,解决抗体药物从停研阶段和临床前阶段向临床、上市方向突破为当前抗体药物研究的一个关键点。单域抗体药物从结构上简化了抗体药物,具有较大的提高抗体药物开发成功率的潜力。随着第一个单域抗体药物--Caplacizumab的上市以及单域抗体的研究不断深入,单域抗体也必将获得越来越多的认可,给药物开发带来了更多的可能。

       参考文献:

       1. Nanobody approval gives domain antibodies a boost, nature reviews drug discovery, 2019;

       2. Progress of Single-domain Antibodies in Molecular Imaging of Tumors, Cancer Res Prev Treat, 2019;

       3. 单域抗体的研究进展,Pharmaceutical Biotechnology,2018;

       4. Single-domain antibody - advances in research and application, Chinese Journal of Biotechnology, 2018.

       作者简介:觅苓,药学硕士,生物制药专业,长期从事新药研发,长期关注剖析国内外药物市场动态,擅长生物药物及小分子药物研发。

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