2019年6月27日，NMPA批准礼来公司的新型JAK激酶抑制剂巴瑞替尼（baricitinib）用于治疗对甲氨蝶呤响应不足的中重度类风湿性关节炎，从而成为继托法替布之后第二个获NMPA批准的JAK激酶抑制剂。托法替布与巴瑞替尼均已获英国国家卫生与临床优化研究院（NICE）的推荐，本文即以NICE的相关意见对托法替布与巴瑞替尼在类风湿性关节炎治疗中应用现状与前景予以了分析。

       NICE指南推荐用于类风湿性关节炎治疗的药物汇总信息

       NICE目前推荐生物制品类缓解病情的抗风湿药物（DMARDs）、托法替布巴瑞替尼、阿达木单抗、依那昔普、英夫利昔单抗、certolizumab pegol、戈利木单抗、托珠单抗与abatacept (其中，除certolizumab pegol 与abatacept以外的药物均已获得中国NMPA的批准，而且阿达木单抗、certolizumab pegol、依那昔普、戈利木单抗与英昔利夫单抗是TNF?α抑制剂)联合甲氨蝶呤用于治疗对常规DMARDs联合的强化治疗响应不足的重度类风湿性关节炎。对于符合上述标准但无法服用甲氨蝶呤的患者而言，NICE指南推荐巴瑞替尼、托法替布、阿达木单抗、certolizumab pegol、依那昔普与托珠单抗单独给药。指南推荐从最便宜的药物开始进行治疗，而且治疗6个月后只有符合EULAR的中度响应标准时才能继续治疗。

       对于既往至少采用一种TNF-α抑制剂治疗无效的患者而言，NICE针对阿达木单抗、依那昔普、英夫利昔单抗、利妥昔单抗与abatacept与戈利木单抗制订的技术评估指南推荐采用生物制品类DMARDs利妥昔单抗联合甲氨蝶呤用于治疗重度活动性类风湿性关节炎。然而，对于禁用利妥昔单抗或因为不良反应而停用利妥昔单抗的患者而言，NICE则推荐其使用abatacept、阿达木单抗、依那昔普、英夫利昔单抗、戈利木单抗、托珠单抗、certolizumab pegol或巴瑞替尼联合甲氨蝶呤。对于禁用甲氨蝶呤或因不良反应而停用甲氨蝶呤的患者而言，NICE的相关指南则推荐其使用阿达木单抗、依那昔普、托珠单抗、certolizumab pegol或巴瑞昔布的单药疗法。NICE指南还推荐托珠单抗联合甲氨蝶呤用于治疗TNF-α抑制剂或利妥昔单抗均治疗无效的患者。

       JAK激酶抑制剂对于类风湿性关节炎治疗的必要性与重要性

       多样性的選擇对于类风湿性关节炎的治疗至关重要

       委员会听取的患者专家意见指出，类风湿性关节炎是一种终身的疾病，会严重影响患者的生活质量。临床专家指出，甲氨蝶呤等常规的DMARDs对于许多患者的疗法均不尽如人意，此外，这一疾病有时候对患者使用的第一个生物制品类DMARD的响应亦不充分。患者专家与临床专家均指出，在治疗途径中的不同点使用新的治疗方案将有助于改善类风湿性关节炎的治疗状况。临床专家与患者专家一致认为甲氨蝶呤经常耐受性欠佳，临床专家指出，根据医师处方本应使用甲氨蝶呤联合生物制品类DMARDs的患者中有1/3的患者因副作用而未用药。因此，委员会认为。多样的選擇对于类风湿性关节炎的治疗至关重要。

       托法替布与巴瑞替尼为类风湿性关节炎患者提供了一种具有潜在积极性的新的治疗選擇

       临床专家强调指出，托法替布是一种作用机制不同于生物制品类DMARDs的新型治疗方案。临床专家还指出，選擇性抑制JAK1与JAK3将会影响到类风湿性关节炎关节炎发病过程中涉及的多种细胞因子。临床专家认为，用于治疗类风湿性关节炎的种类药物的不良反应特征存在有细微的差别，但JAK激酶抑制剂类药物的不良反应不会影响专家向患者开具这一类药物处方的愿望。而患者专家则指出，JAK激酶治疗所带来的效益可能会大于不良反应。临床专家还指出，托法替布的动力学作用类似于生物制品类的DMARDs，尤其类似于TNF-α抑制剂类药物。临床专家与患者专家另同时强调称，托法替布的口服给药途径对于患者与卫生系统均能带来重大获准。患者专家强调称，因为类风湿性关节炎通常会影响患者的双手，因此患者通常无法自行注射给药。患者专家还指出，患者接受注射给药，则需要停止同时正在进行的某些治疗，而且一些治疗会造成注射部位反应。NICE认识到，类风湿性关节炎显著影响患者的生活质量，因此认为需要有新的治疗方法，尤其是对于对常规的或生物制品类DMARDs响应不足的患者而言。

       推荐意见

       NICE针对托法替布与巴瑞替尼用于治疗类风湿性关节炎的推荐意见整体相同。

       联合甲氨蝶呤用于治疗对常规DMARDs联合的强化治疗响应不足的活动性类风湿性关节炎患者，但需要满足以下标准：

       疾病呈重度（DAS28>5.1）

       辉瑞/礼来公司同意给予折扣。

       甲氨蝶呤用于治疗对包括至少1种生物制品类DMARDs在内的其他DMARDs响应不足，或无法获取上述DMARDs的活动性类风湿性关节炎患者，但需要同时满足以下标准：

       疾病呈重度（DAS28>5.1），

       患者无法获取利妥昔单抗，

       辉瑞公司同意给予折扣。

       若符合以上所述的标准，托法替布与巴瑞替尼均可单独用于因为对甲氨蝶呤存在禁忌或不耐受而无法使用甲氨蝶呤治疗的患者。

       启用治疗6个月之后只有当采用欧洲抗风湿联盟（EULAR）的标准判断出现中度响应时才可继续治疗。

       临床有效性

       适用人群

       辉瑞公司向NICE提交的资料中分析了托法替布适用的五个不同的亚群患者，包括

       1） 对常规的DMARDs响应不足的中度类风湿性关节炎患者；

       2） 对常规的DMARDs响应不足而且适用甲氨蝶呤的重度类风湿性关节炎患者；

       3） 对常规的DMARDs响应不足而且不适用甲氨蝶呤的重度类风湿性关节炎患者；

       4） 对生物制品类的DMARDs响应不足而且适用利妥昔单抗的重度类风湿性关节炎患者；

       5） 对生物制品类的DMARDs响应不足而且禁用或不耐受利妥昔单抗的重度类风湿性关节炎患者。

       礼来公司向NICE提交的资料中分析了巴瑞替尼适用了的四个不同的亚群患者，基本上与托法替布相同，只是将2）与3）合并为“对常规的DMARDs响应不足的重度类风湿性关节炎患者”。

       作为临床有效性判断依据的临床研究概况

       作为托法替布治疗类风湿性关节炎的临床有效性判断依据的Ⅲ期临床试验概况如表1所示。

       表1

       另有临床证据来自于纳入了对常规DMARDs响应不足的中至重度类风湿性关节炎患者的Ⅲ/Ⅳb期随机化对照试验ORAL Strategy。

       作为巴瑞替尼治疗类风湿性关节炎的临床有效性判断依据的Ⅲ期临床试验概况如表2所示。

       表2

       有效性结果概要

       托法替布联合甲氨蝶呤治疗在对常规DMARDs响应不足的中至重度的类风湿性关节炎患者中的有效性优于常规的DMARDs

       NICE委员会对ORAL Standard与ORAL Scan两项试验进行审查后认为，两项试验中，分别治疗6个月后，托法替布治疗组满足ACR20标准的受试者所占比例均显著高于安慰剂对照组：ORAL Standard 51.5% vs. 28.3%（p<0.001），ORAL Scan 51.5% vs. 25.3%（p<0.001）。此外，ORAL Standard试验中，阿达木单抗组治疗6个月后满足ACR20标准的受试者所占比例也显著高于安慰剂对照组（47.2% vs. 28.3%，p<0.001）。ORAL Standard 试验中，连续治疗6个月后，托法替布治疗组内HAQ-DI得分相对于基线的变化值（?0.55 vs. ?0.24, p<0.001）与DAS28≤2.6分的受试者所占比例均显著优于安慰剂对照组（6.2% vs. 1.1%，p值未公开）。但ORAL Scan试验未披露HAQ-DI或DAS28的统计学显著性结果。

       ORAL Strategy试验中，分别治疗6个月后，托法替布联合常规DMARDs治疗组满足ACR50标准的受试者所占比例非劣于阿达木单抗联合常规DMARDs治疗组，而托法替布单药治疗组的这一指标则不及托法替布联合常规DMARDs治疗组与阿达木单抗联合常规DMARDs治疗组。基于此，对于对常规DMARDs响应不足的中至重度类风湿性关节炎患者而言，托法替布联合常规DMARDs的有效性不劣于阿达木单抗联合常规DMARDs，但优于常规DMARDs的单药治疗效果。

       托法替布单药治疗或联合甲氨蝶呤治疗在对常规或生物制品类DMARDs响应不足的中至重度类风湿性关节炎患者中的临床有效性优于常规的DMARDs

       ORAL Sync试验中，分别连续治疗6个月后，托法替布联合甲氨蝶呤治疗组满足ACR标准的受试者所占比例显著高于安慰剂对照组(52.7% vs 31.2%, p<0.001)，而且托法替布联合甲氨蝶呤治疗组第3个月HAQ-DI得分相对于基线的变化值显著优于安慰剂对照组(?0.46 vs. ?0.21, p<0.01)。此外，托法替布联合甲氨蝶呤治疗组第3个月DAS28得分<2.6分的受试者所占比例也高于安慰剂对照组（9.1% vs. 2.7%，p=0.0038）。

       ORAL Solo试验中，托法替布单药治疗组第3个月满足ACR20标准的受试者所占比例（59.8% vs. 26.7%, p<0.001）以及HAQ-DI得分相对于基线的变化值（?0.50 vs. ?0.19，p<0.001）均显著优于安慰剂对照组)，但托法替布单药治疗组第3月DAS28得分<2.6分受试者所占比例与安慰剂对照组相比无统计学显著性差异(5.6% vs. 4.4%; p=0.62)。基于此，NICE委员会认为，托法替布联合常规DMARDs治疗对常规或生物制品类DMARDs响应不足的中至重度类风湿性关节炎患者时的有效性优于常规的DMARDs单药治疗效果。

       巴瑞替尼在对常规DMARDs响应不足的中至重度类风湿性关节炎患者中的临床有效性优于常规DMARDs，而且与阿达木单抗相似

       RA?BEAM试验中，治疗12周后，巴瑞替尼4mg联合常规DMARDs治疗组满足ACR20的受试者所占比例显著高于常规DMARDs单药治疗组（OR=3.6，95% CI：2.7~4.7，p=0.001），且稍高于阿达木单抗联合常规DMARDs治疗组（OR 1.5，95% CI：1.1~2.0, p=0.014）。

       RA?BUILD试验中，巴瑞替尼4mg联合常规DMARDs治疗组满足EULAR优良与中度缓解的受试者所占比例也显著高于常规DMARDs单药治疗组(ACR20的OR=2.5，95% CI：1.7~3.7, p=0.001；EULAR的OR 3.5，95% CI：2.3~5.4，p=0.001)。

       巴瑞替尼在对生物制品类DMARDs响应不中的中至重度类风湿性关节炎患者中的临床有效性优于常规DMARDs

       RA?BEACON试验中，分别治疗12周后，巴瑞替尼4mg联合常规DMARDs治疗组内满足ACR20标准与EULAR中度或优良缓解标准的受试者所占比例均显著高于常规DMARD单药治疗组（ACR20的OR=3.4，95% CI：2.2~5.4，p=0.001；EULAR的OR=3.6， 95% CI：2.3~5.7，p=0.001）。

       安全性结果概要

       NICE委员会认为，托法替布及巴瑞替尼的安全性特征与常规的DMARDs相似。该委员会从证据审查组（ERG）处获悉，Curtis等人的安全性综述结果显示，先前采用托法替布治疗者的带状疱疹病毒感染发病率高于先前采用生物制品类DMARDs。然而，NICE委员会从临床专家获悉，带状疱疹病毒感染是JAK激酶抑制剂类药物所特有的不良反应，并非仅见于托法替布，而且审查中提到的带状疱疹病毒感染发生率的升高与托法替布用药者停药率的升高无关，这是由于这一不良反应是一种可控制的感染。因此，NICE委员会认为托法替布及巴瑞替尼的安全性特征处于可接受的水平，而且与常规的DMARDs类药物相似。

       间接的网络荟萃分析

       托法替布

       间接比较-网络荟萃分析结果显示托法替布的效果与生物制品类DMARDs相似，具体的，根据对常规DMARDs响应不足的患者第20~30周的随访数据，网络荟萃分析结果显示：

       托法替布联合常规DMARDs所实现的EULAR缓解率优于常规DMARDs单药疗法；

       托法替布联合常规DMARDs所实现的EULAR缓解率与生物制品类DMARDs联合常规DMARDs的效果相似；

       根据对生物制品类DMARDs响应不足的患者第20~30周的随访数据，网络荟萃分析结果显示，托法替布联合常规DMARDs所实现的EULAR缓解率与生物制品类DMARDs联合常规DMARDs的效果相似。

       巴瑞替尼

       整体而言，网络荟萃分析结果显示巴瑞替尼的效果与生物制品类DMARDs相似，具体的，根据对常规DMARDs响应不足的患者第24周的随访数据，网络荟萃分析结果显示：

       巴瑞替尼联合常规DMARDs所实现的EULAR缓解率优于常规DMARDs单药治疗的效果。

       巴瑞替尼联合常规DMARDs所实现的EULAR缓解率与生物制品类DMARDs联合常规DMARDs的效果。

       根据对生物制品类DMARDs响应不足的患者第24周的随访数据，网络荟萃分析结果显示：

       巴瑞替尼联合常规DMARDs所实现的EURLAR缓解率优于常规DMARDs单儿给药的效果。

       利妥昔单抗联合常规DMARDs所实现的EULAR缓解率点估计值优于巴瑞替尼联合常规DMARDs。

       成本有效性特征

       NICE委员会总结的托法替布在各亚群患者中的成本有效性特征如表3所示。

       表3 托法替布的成本有效性特征

       NICE委员会总结的巴瑞替尼在各亚群患者中的成本有效性特征如表4所示。

       表4巴瑞替尼的成本有效性特征

       总结

       同一种药物国内外市场表现大相径庭的现象非常常见，国内普通患者的购买力与医保覆盖率低于发达国家可能是导致上述现象的原因之一。因此良好的成本有效性特征将可能有助于新药在中国的市场推广。

       根据NICE的相关指南，目前已在欧美地区上市的两种JAK激酶抑制剂托法替布与巴瑞替尼用于治疗类风湿性关节炎的临床有效性、安全性与成本有效性均不存在显著性差异。