2019年6月，美国食品药品监督管理局FDA批准1个生物制品和1个新分子实体（NME），分别是治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的Polatuzumab vedotin和治疗绝经前妇女性欲障碍的Bremelanotide。日本医药品医疗器械综合机构PMDA批准2个新分子实体（NME），分别是治疗实体瘤的Entrectinib和治疗急性骨髓性白血病的Quizartinib Hydrochloride。

       表1.2019年6月批准新药

       数据来自药渡数据库

       1、Polatuzumab vedotin

       Polatuzumabvedotin于2019年6月10日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤，这也是治疗该适应症首款免疫化疗药品，商品名为Polivy。其最初由基因泰克（罗氏的子公司）和Seattle Genetics共同研发，之后日本中外制药（罗氏控股）获得了该药物的研发授权。在美国和欧盟，Polatuzumab vedotin均被授予治疗DLBCL的孤儿药资格，并分别被授予突破性药物资格（BTD）和优先药物资格（PRIME）。另外，治疗其它种类非霍奇金淋巴瘤的研究处于临床二期，以及治疗滤泡性淋巴瘤的试验处于临床一/二期[1]。

       弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)[2]，约占1/3。DLBCL是一种侵袭性肿瘤，几乎可以在身体的任何部位出现，这种疾病的体征和症状可能包括淋巴结肿大、发热、反复盗汗和体重减轻[3]。通过规范化治疗，绝大部分DLBCL患者可获得较好缓解，但依然有40%的患者会复发，此时的治疗选择有限，患者生存期很短。据估计，在美国，2019年将诊断出25000例新DLBCL病例[4]。

       Polivy是一种靶向CD79B的抗体偶联药物，可与B细胞表面的CD79B蛋白特异性结合并释放化疗药物，对细胞进行杀伤，从而控制癌症。Polivy被批准与苯达莫司汀与利妥昔单抗联合使用，治疗复发和难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者。Polivy是一种静脉注射剂，每个单剂量小瓶中含有140 mg的Polatuzumab vedotin-piiq冻干粉。推荐剂量为1.8 mg/kg，与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合使用，静脉输注90分钟，每21天为一个疗程，连续使用6个疗程[1]。

       Polivy的获批基于一项全球性Ib/II期临床试验数据。这是一项全球性、阶段性的随机研究，Polivy的疗效得到了验证。该试验评估了80名患有复发性或难治性DLBCL的患者，他们被随机分为两组，一组接受标准的苯达莫司汀与利妥昔单抗治疗，另一组则额外使用Polivy。研究的主要终点是完全缓解率。试验结果显示：在标准治疗组，患者的完全缓解率为18%。而在Polivy治疗组，这一数字达到了40%。此外，在Polivy治疗组中取得部分或完全缓解的患者，有64%的缓解持续时间超过了半年，超过一年的比例也有近一半（48%）。结果显示，这是唯一一个比该标准疗法显现更高缓解率的随机关键临床试验[5]。

       2、Bremelanotide

       Bremelanotide由Palatin Technologies公司研发，AMAG Pharmaceuticals于2017年2月获得该产品在北美开发和商业化的独家授权，2017年9月，复星医药获得该药品在中国市场的独家商业化权利。该药品于2019年6月21日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，商品名为Vyleesi，用于治疗绝经前妇女性欲障碍[6]。

       绝经前妇女性欲障碍（HSDD）是女性中常见的性功能障碍之一，HSDD的主要表现为性欲降低，同时带来**压力，时常会影响妇女的情感健康、亲密关系和总体生活质量[7]。HSDD的成因与大脑中影响性兴奋或抑制的化学因子的失衡相关。相关统计数据显示，在全球，绝经前女性（18～55岁）性欲低下的发病率约为10%（发展中国家远高于这一水平），仅仅在美国，就预计有600万女性患有性欲低下[8]。

       Vyleesi是一种首创的黑皮质素4受体激动剂，能够激活大脑内参与人体正常性欲和性欲唤醒反应的内源性黑皮质素通路。需在预期性行为前至少45分钟，在腹部或大腿进行皮下注射给药，含量为1.75 mg/0.3mL。也可根据药效在不同人身上持续的时间及副作用，来决定用药时机。患者不能在24小时内使用超过一剂或每月使用超过8剂该药物，如使用8周后仍无性欲改善应停止用药[6]。

       Vyleesi在美国的获批是基于该药在两个为期24周的随机双盲和含安慰剂对照的三期临床试验研究项目中的表现，总计包括1247名绝经前患者。试验结果表明，两项试验都达到了试验的共同主要终点，接受治疗的妇女性欲指数的评分显著提高的比例为25%，显著优于安慰剂组（17%），同时Vyleesi降低了HSDD带来的焦虑[9]。

       3、Entrectinib

       Entrectinib最初由意大利的医药研发机构Nerviano医药科学研发，后来在2013年被授予Ignyta公司独家代理权。2017年12月，罗氏收购了Ignyta，获得了Entrectinib的研发权，2018年7月中外制药从罗氏获得了在日本市场独家开发和营销权的授权。Entrectinib于2019年6月18日获得日本医药品医疗器械综合机构PMDA批准上市，商品名为Rozlytrek，用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合阳性的晚期复发性实体瘤。这是迄今为止全球上市的第3款“广谱”抗癌药。另一项用于治疗ROS1基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC的适应症还在接受日本MHLW的审评[10]。

       2014年，FDA认定Entrectinib为治疗神经母细胞瘤的罕见儿科疾病和孤儿药；2015年，FDA认定其为治疗TrkA阳性、TrkB阳性、TrkC阳性、ROS1阳性或ALK阳性的非小细胞肺癌和结肠直肠癌的孤儿药。同年，欧盟认定其为治疗神经母细胞瘤的孤儿药。2017年5月，FDA认定其为治疗成人和儿科患者的NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体肿瘤的突破性疗法。2017年7月，FDA认定其为治疗NTRK融合阳性实体肿瘤的孤儿药称号，同年10月，欧盟认定其为优先药物（Priority Medicine，PRIME）。2017年9月，Ignyta宣布FDA已确认，针对ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的NDA申请将基于I期ALKA和STARTRK-1试验以及II期STARTRK-2试验；2018年3月，其在日本获得SAKIGAKE资格(先驱资格)认定[10]。

       NTRK融合阳性肿瘤产生的原因是NTRK1/2/3基因与其它基因融合，导致编码的TRK蛋白（TRKA/TRKB/TRKC）高度表达，同时激活与特定癌症增殖相关的信号通路。NTRK基因融合可能出现在多种难治性肿瘤中，包括乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、神经内分泌癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和胰 腺癌等[11]。

       Rozlytrek是一种针对NTRK和ROS1基因融合而设计的特异性酪氨酸激酶抑制剂，它能够抑制TRK A/B/C和ROS1激酶活性。判断一个患者是否适合接受Rozlytrek治疗的唯一方法是进行分子标记物筛查，确认其是否携带NTRK基因融合。专门针对Rozlytrek开发的伴随诊断试剂盒目前也正在接受审评中。该药品为口服胶囊，每粒含100 mg或200 mg Entrectinib。对于成人，推荐剂量为600 mg/天，对于儿童，每天一次300 mg/m2，但不超过600 mg/天[10]。

       日本此次批准Rozlytrek基于多项临床实验结果，其中包括关键II期STARTRK-2研究、I期STARTRK-1研究、I期ALKA-372-001研究，以及在儿童患者中开展的I/II期STARTRK-NG研究的一系列临床试验的数据。这几项研究共涉及全球15个国家的150多个中心。在关键II期STARTRK-2研究中，纳入的是携带NTRK1/2/3-ROS1或ALK基因融合实体瘤患者。结果显示，接受Rozlytrek治疗患者的客观应答率（ORR，主要终点）为56.9%，并且在10种不同类型的肿瘤（不管基线时是否有脑转移）中都观察到了肿瘤缩小，中位的应答持续时间为10.4个月（次要终点）。特别需要指出的是，对于发生脑转移的患者，Rozlytrek的颅内ORR也有50%[12]。

       4、Quizartinib Hydrochlorid

       Quizartinib Hydrochloride最初由Ambit Biosciences研发，于2009年授权给Astellas，但此合作于2013年终止。2014年11月，第一三共制药以数亿美元收购Ambit Biosciences获得Quizartinib。Quizartinib Hydrochloride于2019年6月18日获PMDA批准上市，商品名为Vanflyta，用于治疗急性骨髓性白血病。在美国，它已经获得FDA授予的突破性疗法认定和快速通道资格。此外，在美国、欧盟均被授予治疗AML的孤儿药资格，在日本被授予治疗FLT3突变AML的孤儿药资格[13]。

       急性骨髓性白血病（AML）是一种进展迅速的血液和骨髓癌症，是日本最常见的成人白血病，每年诊断出约5,500例新发病例。其特征是癌变白细胞迅速增长，它们不但不能行使正常功能，而且影响正常血细胞的生成。症状可能包括感觉疲倦，呼吸短促，容易瘀伤和出血，以及感染风险增加。偶尔大脑，皮肤或牙龈可能会扩散。作为急性白血病，AML进展迅速，如果不及时治疗，通常会在数周或数月内致命。AML患者的5年生存率是所有白血病类型中的[14]。

       Vanflyta是一种口服小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，选择性靶向抑制FLT3。每片含20 mg或者30 mg。起始推荐剂量为30 mg/天，持续2周，之后60 mg/天[13]。

       Vanflyta在日本获批基于名为QuANTUM-R的关键性全球3期临床试验和一项治疗日本患者的2期临床试验结果。结果表明，与挽救化疗（salvage chemotherapy）相比，Vanflyta能够显著改善患者的总生存率。Vanflyta患者组中位总生存期为6.2个月，对照组为4.7个月（HR：0.75， 95% CI：0.58，0.98）。2期研究的数据显示，在中期分析时，已经达到了预先指定的符合完全缓解率的主要终点。该研究中Vanflyta的疗效和安全性与QuANTUM-R研究中一致[15]。

       第一三共肿瘤学负责人表示，Vanflyta的批准，使日本患者获得新的治疗方案，并且这种治疗方案专门针对疾病的潜在驱动因素，它能够靶向疾病的分子机制，与化疗相比具有可靠的生存益处[16]。

       参考文献：

       1. 药渡数据. https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PB0522.html (accessed June 2019).

       2.A clinical evaluation of the International LymphomaStudy Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. The Non-Hodgkin'sLymphoma Classification Project. Blood. 1997, 89 (11): 3909-3918.

       3. Wiki.https://en.wikipedia.org/wiki/Diffuse_large_B-cell_lymphoma(accessed June 2019).

       4. Drugs. https://www.drugs.com/newdrugs/fda-grants-genentech-s-polivy-polatuzumab-vedotin-piiq-accelerated-approval-adults-previously-4991. html (accessed June 2019).

       5. FDA Database.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/761121s000lbl. pdf(accessed June 2019).

       6.药渡数据.http://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0803. html (accessed June 2019).

       7.AMAG官网. http://www.amagpharma.com/products/vyleesitm/ (accessed June 2019).

       8.搜狐网. https://www.sohu.com/a/322844229_564023 (accessed June 2019).

       9. FDA Database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/210557s000lbl. pdf (accessedJune 2019).

       10.药渡数据.http://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0935. html (accessed June 2019).

       11. Wiki.https://en.wikipedia.org/wiki/Entrectinib(accessed June 2019).

       12. PMDA Database. http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/450045_42910D6M1020_1_01 (accessed June 2019).

       13.药渡数据. https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0842. html (accessed June 2019).

       14.Wiki.https://en.wikipedia.org/wiki/Acute_myeloid_leukemia(accessed June 2019)

       15.PMDA Database. http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/430574_42910D5F1027_1_01 (accessed June 2019).

       16. 第一三共官网. Daiichi Sankyo's VANFLYTA ReceivesApproval in Japan for the Treatment of Relapsed/Refractory FLT3-ITD AML.