今天BioMarin宣布将利用其A型血友病基因疗法Valrox的一/二期临床数据和部分三期临床数据在今年年底申请加速审批上市。这个叫做Gener8-1的三期临床20患者中有17位VIII号因子(F8)可以评价，其中8位23-26周F8水平中值超过40 IU/dL。据专家估计这个产品明年中期有望成为首款上市的A型血友病基因疗法，预计价格在200-300万美元。排名第二的Spark并入罗氏受到FTC的盘查、可能与血友病市场垄断潜力有一定关系，该收购将推迟到明年。Sangamo与辉瑞的SB-525也公布了一些早期数据，四位高剂量患者有二位观察24周F8水平超过50 IU/dL，另外两位因观察时间较短（<10周）没有达到这个水平、但增长趋势与前两位患者当年类似。Uniqure也公布了B型血友病基因疗法AMT-061的早期数据，三位患者用药36周的IV因子水平平均达到正常值的45%。

       药源解析

       血友病是个罕见病里的常见病，市场总值在100-200亿美元。标准疗法既昂贵又不方便，成为新疗法的争夺焦点。罗氏的双特异抗体Hemlibra是一个主要突破，这也是收购Spark被FTC盘问的原因，但部分患者产生药物中和抗体是个麻烦事。虽然血友病治疗窗口较大（有些正常人有150%的F8也没有凝血障碍），但RNAi药物Fitusiran因为凝血事件曾被叫停临床试验。现在有上面提到的几家基因疗法公司都有望在几年内进入市场，所以BMRN尽量提前上市以获得首创主动权。赛诺菲前年斥资116亿收购的BIVV有一个改良F8制剂BIVV001 (rFVIIIFc-VWF-XTEN)在一个一/二期临床显示半衰期比rFVIII本身延长近两倍、使用会更方便，算是个微量创新。

       SB-525数据看着不错，令今天SGMO股票一度上扬17%、BMRN下滑2%。但这毕竟是个很小试验的早期数据，Valrox在24周时F8水平也差不多这个水平，但从30周开始有所下滑。幸好后面三年下滑放缓、现在似乎稳定在20%左右。SB-525这个试验有10个患者、4个剂量，只有剂量疗效明显、其它三个剂量F8水平只有轻微改善。但高剂量也有一例严重低血压事件和一例转氨酶升高、虽然都没有太严重后果。Valrox的优势是已有高剂量患者观察时间达到3年，虽然F8水平比巅峰时期有所下降但20%正常水平仍足以维持0%的年化出血率（ABR）、超过这个疗效难度很大。BMRN另一个不容忽视的优势是生产设施。基因疗法不同于传统药物，大规模生产、配送还是一个重要技术障碍。SB-525的一个优势是免疫原性较低不用使用甾体激素预防免疫反应，而Spark的SP8001早期临床使用了激素、疗效也不如另外两个产品。

       除了递送这个主要技术难题，基因疗法因其不可逆性所以要求对干扰的生物过程有深刻理解、这也限制了这个领域的前进速度。基因疗法现至少在低悬果实领域已经进入成熟期，如可以局部较低浓度给药的眼科和中枢神经。血友病是个治疗窗口较大疾病，而且有个高活性天然变异F8可以利用。肝细胞可以表达F8、递送效率不比太高也可以表达足够水平的F8，这令系统给药有了足够的窗口。其它组织疾病如DMD难度可能要更大，因为需要一定比例肌肉细胞有一定比例的基因疗法进入才能有功能性改善。营养肌蛋白也超过AAV的载药能力，但最近辉瑞和Sarepta的微营养肌基因疗法效果都不错。不过窗口可能非常有限，Sarepta和Solid遇到过高剂量的毒副反应。

       基因疗法有望大批量进入疾病治疗，据统计现在全球有80几个体内、体外基因疗法在三期临床研究阶段。这虽然为很多没有任何治疗手段的疾病提供了一针治愈的机会，但也对支付体系形成巨大压力。一万SMA患者用200万美元的药物可以承受，但如果数十个这样产品进入市场会令支付部门爱莫能助，现在就已经有保险公司抵制Zolgensma。基因疗法要获得高价不仅要有暂时显著疗效，还要显示长期稳定疗效。对于有标准疗法的疾病（如血友病）基因疗法不仅要有疗效区分、这个区分还要与成本差异成比例。并不是所有产品都能达到这些标准，事实上最早上市的几个基因疗法已经基本退出市场。