一、BioMarin计划第四季度递交血友病基因疗法上市申请

       BioMarin Pharmaceutical宣布计划向美国和欧洲的监管部门申请研究性基因治疗valoctocogene roxaparvovec的上市许可，用于治疗严重A型血友病患者。申请基于更新的三年期1/2期数据和近期完成的商业化治疗的第3阶段中期分析，其结果在ISTH 2019上发布。

       在1/2期研究中，对6e13 vg/kg剂量队列的3年更新表明，在单次使用Valoccogene roxaparvovec后，出血率控制和因子VIII使用的减少持续了3年。在入组前一年，年平均出血率（ABR）为16.3，中位数为16.5。三年后，ABR降至0.6的平均值和0的中值。这意味着，参与者的平均ABR降低了96%，目标关节的分辨率达到了。三年内，参与者的平均年化因子VIII使用率也降低了96%，且所有参与者仍未进行因子VIII预防。持续三年的VIII因子水平足以达到显著的止血效果。因子VIII的表达已进入一个平稳期，下降速度已大大减缓，这可能是一种持久的、长期的表达。

       1/2阶段研究的首席研究员、第3阶段研究的主要研究者John Pasi博士表示：“Valoctocogene roxaparvovec代表了一种潜在的变革性疗法，可以改善患者的生活质量。”

       二、诺和诺德N9-GP可有效预防/治疗B型血友病儿童患者出血

       诺和诺德在ISTH 2019大会上发布了两项针对血友病儿童患者的临床研究paradigm5和paradigm6新的中期分析：Nonacog beta pegol（N9-GP）表现出较低的年出血率，且在B型血友病儿童患者中耐受性良好，增强了先前试验中已经确立的长期安全性和有效性。

       在paradigm5和paradigm6中期分析中，先前接受治疗的B型血友病儿童患者（≤12岁）的出血率较低（ABR总体为0.66，自发性出血为0.07，创伤性出血为0.47）， 20％的患者没有出血，64％的患者在整个试验过程中没有出现自发性出血。此外，没有患者产生抑制性抗体，也没有发现安全信号。

       三、武田强化ADYNOVATE重度A型血友病患者中个体化预防的潜在益处

       ISTH 2019大会上，武田制药公布了ADYNOVATE?[抗血友病因子（重组），聚乙二醇化] IIIb/IV期临床试验PROPEL的最新结果。这是一项随机、多中心研究，比较了针对重度A型血友病患者的两种不同因子8（FVIIII）波谷活性水平进行PK引导预防后ADYNOVATE的安全性和有效性。

       研究最新结果表明，在重度A型血友病患者中，ADYNOVATE预防可以通过将FVIII波谷水平从1-3% 提高到8-12%，从而提高患者的PK水平。这代表了一个有临床意义的趋势，即更多的病人经历零出血（分别为62％ELE和42％REF; p=0.0545）。随机分配到8-12%目标组的患者中观察到：平均年总出血率（ABR）降低；（分别为1.6 ELE和3.6 REF），平均自发关节ABR降低（0.5ELE vs.2.0 REF）。

       数据证实了FVIII替代疗法的关键作用，并证明用PK引导的ADYNOVATE预防能可靠地实现8-12％的个体化FVIII水平，从而改善某些患者的预后。

       四、Elocta?对重度A型血友病患者中位耐受时间达11.7周

       在ISTH 2019上，Sobi和Sanofi发布了前瞻性4期研究verITI-8的中期结果，该研究评估了Elocta（efmoroccog alfa）对使用抑制剂的重度A型血友病患者进行首次免疫耐受诱导（ITI）的有效性。

       VerITI-8是一项正在进行的前瞻性开放标签研究，在重度A型血友病和高滴度抑制剂（历史峰值≥5BU/ml）受试者中首次评估Elocta的ITI。主要终点是Elocta耐受时间，次要终点包括年化出血率、实现ITI成功的受试者数量和不良事件。

       研究中，ITI耐受（成功）被定义为在连续两次就诊时具有阴性Bethesda滴度，正常恢复（连续两次就诊时增量恢复≥66％）和药代动力学（Elocta半衰期≥7小时）。

       中期分析中，15名具有高滴度抑制剂史且未进行ITI治疗的患者接受ITI治疗，其包括使用200IU/kg/天的Elocta直至耐受或长达48周。截止2019年1月23日，6名患者成功耐受，中位耐受时间为11.7周。研究中的8名受试者继续接受Elocta ITI治疗，1名失败。没有与rFVIIIFc相关的不良事件。

       五、Concizumab在预防血友病患者出血方面显潜力

       在ISTH第27届大会上，Astermark教授展示了Concizumab在预防A型血友病（Explorer5）和A/B型血友病（Explorer4）患者出血方面显示出良好的安全性和临床效果。

       Concizumab是一种具有高亲和力、人源化的重组单克隆抗体，通过与Kunitz-2结构域结合抑制TFPI，允许FVIIa组织因子复合物产生足够的激活因子X来恢复血友病患者的止血潜能。由于独特的作用机制，concizumab或在A型和B型血友病中同样有效。此外，其皮下给药方式有助于改善依从性，从而获得更好的结果。

       Explorer4是一项针对26名A/B型血友病和抑制剂患者的随机对照2期研究，Explorer5是针对36名A型血友病患者的2期研究。Explorer4患者按2：1随机分组，以concizumab或按需预防用依他凝血素α激活治疗（重组活化因子VII [rFVIIa]）。结果显示，使用concizumab治疗耐受性良好，没有与不良事件相关的退出，无血栓栓塞事件。