术前放疗在局部晚期软组织肉瘤中的应用越来越广泛，目的在于局部控制肿瘤，以提高R0切除率或实现保肢。临床前研究显示首创新药氧化铪纳米颗粒NBTXR3联合放疗，可以增加放疗的疗效。近期发布在Lancet Oncology杂志的一项前瞻性II-III期研究，在局部晚期肢端或躯干软组织肉瘤新辅助治疗中，对比NBTXR3联合放疗和单纯放疗的疗效和安全性。

       背景

       采用新型放射增敏纳米颗粒对于接受放疗的实体瘤而言是一类突破性疗法。软组织肉瘤是检测这类治疗策略非常好的瘤种。目前，围术期放疗已成为高风险四肢软组织肉瘤的标准治疗方案，这一治疗策略在两个随机研究中得到验证。在一些患者中，为了达到保肢的目的，患者可能仅接受放疗。然而，单纯放疗很难达到完全病理缓解（pCR），术前放疗达到pCR意味着患者有更好的预后。尽管术前放疗对比术后放疗会增加手术相关的创伤并发症，但其长期并发症低于术后放疗，因此，目前术前放疗使用率不断增高。NBTXR3是一个首创的50nm纳米颗粒，由晶体状的氧化铪组成，靠负性的磷酸化外衣起作用。临床前研究显示，NBTXR3的作用并不依靠特定的靶向生物通路，联合放疗可能可以改善多类肿瘤的治疗疗效。基于这一研究结果，研究人员设计了该项II-III期研究，在局部晚期肢端或躯干软组织肉瘤新辅助治疗中，对比NBTXR3联合放疗和单纯放疗的疗效。

       方法

       该随机、开放的II-III期研究入组了年龄18岁或以上的局部晚期肢端或躯干软组织肉瘤患者，患者的WHO PS评分0-2分，预计生存时间至少为6个月，多学科团队讨论评估患者适合接受放疗联合手术治疗。所有组织学分级的患者均可入组。符合入组标准的患者按照1:1随机分配接受术前NBTXR3联合放疗或单纯放疗，序贯手术切除。两组患者均接受调强放疗或3D适形放疗，50Gy/25f。主要研究终点为取得pCR的患者比例，定义为残留存活肿瘤细胞<5%；同时探索性分析了残留存活肿瘤细胞为0%的pCR率。次要终点为取得客观缓解的患者比例（RECIST 1.1标准评价）、肿瘤体积变化、R0切除率、需要截肢的患者比例以及安全性。

       结果

       2015年3月3日至2017年11月21日，研究人员筛选了223例局部晚期肢端或躯干软组织肉瘤患者，排除43例患者，共180例适合入组的患者被随机分配至接受NBTXR3联合放疗（n=90）或单纯放疗（n=90）。最终共176例患者纳入本次疗效分析（NBTXR3联合放疗组和单纯放疗组分别为87例和89例）。除NBTXR3联合放疗组中男性患者比例更高以外，两组患者的基线特征基本均衡；肿瘤特征也均衡。总体人群的中位随访时间为9.7个月。

       在意向性分析人群中（ITT人群），取得完全病理缓解（残留存活肿瘤细胞<5%）的患者，NBTXR3联合放疗组为14例（16%，14/87），单纯放疗组为7例（8%，7/87），两组具有显著性差异（P=0.044）。相似地，在可评估病理缓解率的人群中，取得病理完全缓解的患者比例，NBTXR3联合放疗组和单纯放疗组分别为19%（14/73）和9%（7/81）（P=0.047）。采用存活肿瘤细胞比例0%作为探索性分析阈值，两组的疗效对比结果相似。根据患者的组织学分级进行探索性分析，结果显示在组织学分级2～3级对比1级的患者中，两组的疗效差异更显著。两组的疗效对比数据见下表。

       表1. 意向性分析人群的疗效数据

       次要研究终点评估了新辅助治疗后的R0切除率，结果显示，在意向性人群中，NBTXR3联合放疗组对比单纯放疗组，R0切除比例显著更高（81% vs 66%；P=0.042）。在可评估人群中，观察到相似的结果，两组R0切除率分别为84% vs 70%，P=0.03。采用RECIST 1.1标准评价，两组取得客观缓解的患者比例无显著差异。

       安全性分析显示，NBTXR3联合放疗组和单纯放疗组，严重不良事件（SAE）的发生率分别为39% vs 30%。治疗相关的SAE发生率，两组分别为31% vs 16%。在NBTXR3联合放疗组中，与NBTXR3相关的SAE发生率为10%，最常见SAE为低血压。NBTXR3联合放疗组中，与放疗相关的最常见的SAE为术后创伤并发症和术后感染；单纯放疗组为术后创伤并发症。

       结论和讨论

       Act.In.Sarc研究结果提示，NBTXR3可通过放疗活化，作为局部晚期肢端或躯干软组织肉瘤的新型治疗选择。此外，这一研究数据支持后续进一步在更多类型肿瘤中继续评估NBTXR3的疗效，包括正在头颈鳞癌、肝癌、前列腺癌、复发或转移性头颈鳞癌、转移性非小细胞肺癌中进行的I-II期研究。鉴于NBTXR3可以改善放疗疗效，所有适合接受术前放疗的可切除肿瘤，都可以尝试使用NBTXR3。