7月4日，发表在Science杂志上的一项研究中，来自美国犹他大学等机构的科学家们发现，在喂食高脂肪食物的小鼠中，一个小小的化学变化——改变神经酰胺（ceramides）两个氢原子的位置——就能预防这些症状的发生，并逆转肥胖小鼠的前驱糖尿病（prediabetes）。

       胰岛素抵抗及脂肪肝是糖尿病和心脏病的主要危险因素。7月4日，发表在Science杂志上的一项研究中，来自美国犹他大学等机构的科学家们发现，在喂食高脂肪食物的小鼠中，一个小小的化学变化——改变神经酰胺（ceramides）两个氢原子的位置——就能预防这些症状的发生，并逆转肥胖小鼠的前驱糖尿病（prediabetes）。

       Bhagirath Chaurasia等通过使二氢神经酰胺去饱和酶1 (dihydroceramide desaturase 1, DES1)失活，以降低体内神经酰胺的总量，从而改变了代谢疾病的发展轨迹。

       领导该研究的Scott Summers博士表示，这已经不是他的团队第一次发现，降低神经酰胺可能能够逆转糖尿病和代谢疾病的症状。不过，在先前的实验中，他们使用的技术会导致严重的副作用，因而不适合进一步的研究。

       在这项新研究中，为了降低神经酰胺的含量，Summers博士及其合作者默沙东研究实验室的David E. Kelley团队用两种新方法阻止神经酰胺合成的最后一步。Summers博士团队通过基因工程设计了成年时编码DES1的基因能够被关闭的小鼠，并使该基因在小鼠全身组织、 肝 脏 或脂肪细胞中失活。而Kelley研究组则将短发夹RNA（shRNA）注入成年小鼠 肝 脏 中，这种方法可以通过破坏RNA前体选择性地降低DES1的产生。

       科学家们首先在采用高脂肪饮食（脂肪含量是正常啮齿动物饮食的6倍）的成年小鼠中测试了这些新方法。这类饮食使得小鼠在3个月内体重增加了两倍；伴随肥胖而来的还有对它们代谢健康的压力。小鼠均出现了胰岛素抵抗和 肝 脏 脂肪堆积，这都是代谢性疾病的迹象。

       组织特异性Degs1缺失改善了小鼠葡萄糖稳态，并解决了小鼠肝脂肪变性（图片来源：Science）

       在使用以上两种新方法降低小鼠体内神经酰胺水平后的几周内，尽管小鼠依然肥胖，但它们的代谢健康状况显著改善： 肝 脏 中的脂肪被清除，它们对胰岛素和葡萄糖的反应就像健康的瘦小鼠一样。与先前的方法相比，这两种新方法处理后的小鼠在被调查的两个月期间一直保持健康。

       通过AAV-Degs1-shRNA抑制 肝 脏 Degs1改善了葡萄糖稳态（图片来源：Science）

       接着，在另一个实验中，研究者们在使小鼠采用高脂肪饮食之前就降低了其体内的神经酰胺水平，这预防了小鼠体重的增加以及胰岛素抵抗的发生。

       Summers博士说，神经酰胺被誉为下一个胆固醇，有证据表明其与代谢疾病有关。临床上已经在开展神经酰胺筛选，以评估个体罹患心脏病的风险。目前，他们正在开发抑制DES1的新药。

       该研究中，科学家们还调查了另一个问题：如果神经酰胺会导致身体不健康，为什么最初我们会有它们呢？Summers博士团队通过分析脂质如何影响新陈代谢来回答这一问题。结果发现，神经酰胺触发了许多促进细胞内脂肪储存的机制，它们还损伤了细胞利用葡萄糖的能力。这些作用的证据包括Akt/PKB分子通路的激活，该通路会抑制细胞合成糖和从血液中摄取糖的能力。与此同时，神经酰胺能减缓脂肪酸循环，这部分是通过增加 肝 脏 细胞的脂肪酸储存，以及使脂肪组织燃烧更少的脂肪。不过，研究也显示，神经酰胺具有“加固”细胞膜的作用。当食物充足，细胞储存大量脂肪时，神经酰胺水平的增加会增强细胞外膜，防止细胞破裂。这一功能通常是好事，但有时也会变成坏事。例如，在肥胖期间，神经酰胺水平一直居高不下，代谢稳态的持续受损则会导致胰岛素抵抗和脂肪肝。

       总结来说，这些令人兴奋的发现凸显了神经酰胺在代谢健康中的重要作用，并指出DES1是一个“有成药性”的靶点，有望用于开发治疗代谢紊乱（如前驱糖尿病、糖尿病、心脏病）的新疗法。

       相关论文：

       [1] Bhagirath Chaurasia et al. Targeting aceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis. Science（2019）.

       参考资料：

       1# Tiny change has big effects, reverses prediabetes in mice