鉴于FLAURA研究的阳性结果，ESMO、NCCN等多个指南已经将第三代EGFR TKI奥希替尼纳入到晚期EGFR敏感突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗推荐。奥希替尼在临床疗效以及安全性方面均优于第一代EGFR TKI，并且对脑转移患者显示出较好临床疗效。就EGFR敏感突变晚期NSCLC治疗进展和奥希替尼真实世界应用现状等话题做一专访。

       EGFR敏感突变晚期NSCLC治疗进展

       EGFR基因突变频率在亚裔肺腺癌人群中达到50%甚至更高比例，对于这部分患者，EGFR TKI是重要的治疗策略之一。目前临床上已有第一代、第二代和第三代EGFR TKI可以选择，虽然每种EGFR TKI在晚期NSCLC中的应用都有相应临床试验支持，但是当前ESMO、NCCN等指南均将第三代EGFR TKI奥希替尼作为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗证据级别推荐或首选推荐，这是基于FLAURA III期临床研究数据，该研究中入组患者均为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，通过一线使用奥希替尼与第一代EGFR TKI（吉非替尼/厄洛替尼）标准治疗进行头对头比较发现，奥希替尼一线治疗可以显着延长患者无进展生存期（PFS）至18.9个月，而标准EGFR TKI治疗组的PFS仅为10.2个月。18.9个月是目前单药治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC所能达到的最长PFS。后续研究发现，一线奥希替尼治疗组患者在疾病进展后接受其他方案后续治疗，其总体PFS仍优于第一代EGFR TKI一线治疗疾病进展后再接受奥希替尼治疗的患者组。另外奥希替尼在脑转移控制方面具有重要优势，临床前研究结果表明奥希替尼可以更好地透过血脑屏障，从而有效控制中枢神经系统（CNS）转移病灶，降低新CNS转移病灶进展的风险。

       在安全性方面，FLAURA研究显示奥希替尼毒副反应也比第一代EGFR TKI更低，尤其是间质性肺炎、皮疹以及胃肠道反应等不良反应的发生率更低。

       EGFR敏感突变晚期NSCLC患者EGFR TKI治疗顺序选择

       对于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，究竟是在第一代、第二代EGFR TKI耐药后序贯第三代EGFR TKI治疗，还是直接一线使用第三代EGFR TKI，目前临床还未达成共识，还有待FLAURA研究最终的总生存期（OS）数据来指导决策。尽管中期分析结果显示，相比标准EGFR TKI治疗组，奥希替尼组降低了37%的死亡风险（HR =0.63，95% CI 0.45～0.88，P=0.0068)，但这一结论还需要最终研究结果证实。

       在临床工作中，如何对EGFR TKI药物进行排兵布阵，需要医生根据患者的具体情况进行综合考虑。肺癌精准治疗包括以下两个方面：第一是精准的分子检测；第二是将多种药物进行精准整合，让患者在时间内接受的治疗。由于奥希替尼能更好的穿透血脑屏障，并且在疗效和毒副反应方面优于第一代EGFR TKI，因此我认为对于脑转移、存在T790M突变、对生活质量要求较高和经济条件允许的患者，应该优先选择一线奥希替尼治疗。

       奥希替尼临床应用现状

       AURA3研究发现，在一线接受第一代EGFR TKI治疗出现耐药的患者中，约50%存在T790M突变，这表明理论上50%的接受第一代EGFR TKI治疗的患者后续有机会接受奥希替尼治疗，但前提是存在T790M突变的患者可以全部接受后线治疗，而真实世界数据并非如此。考虑到患者的依从性问题，如果在一线治疗出现耐药，并且PFS获益相对较短的情况下，患者可能会对治疗失去信心。在真实世界中，真正有机会进行二线治疗的患者比例并不是特别高。

       在分子检测方面，现阶段有很多手段可以进行基因检测，但是一部分患者在第一代EGFR TKI耐药后，会出现没有合适标本进行检测的情况。此外，血液检测虽然特异性较高，但是敏感性相对较低，假阴性情况时有出现。这些患者会因此丧失接受奥希替尼治疗的机会，也就丧失了进一步生存获益的机会。

       奥希替尼在NSCLC脑转移治疗中的优势

       肺癌脑转移发生率非常高，至少有45%~50%的肺癌患者在疾病进程中会发生脑转移。在EGFR TKI治疗过程中，肿瘤细胞容易把脑当作避难所，也更容易转移到脑。因此，很多学术会议都把肺癌脑转移作为单独话题讨论。作为第三代EGFR TKI，奥希替尼的优势除了针对T790M特异性靶点，进而克服耐药外，还有一个优势在于可以在脑实质或脑脊液中达到更高的血药浓度分布，这一临床前研究结果成功解释了奥希替尼对脑转移的较好临床疗效。总体而言，奥希替尼可以更好地控制脑转移病灶，降低新CNS转移病灶进展的风险。