在医药行业，新药研发的产率低下一直是个挥之不去的痛点。根据德勤今年早些时候的一份报告，推动一款新药上市的成本高达21.68亿美元！以2018年FDA共批准59款新药计，它们的总成本足以向火星上发送51辆登陆探测车。在此趋势下，大型医药公司的创新回报率也降到了9年来的，仅为1.9%。

       而说到新药研发漫漫征途中的瓶颈，就不得不提化学合成这一关键环节。很多时候，科学家们不得不花上几周的时间，通过多个繁琐的步骤，才能初步合成一种新药分子。更不幸的是，哪怕经过了再精心的设计，限于化学反应自身的特性，合成步骤中也还是会出现许多预料之外的反应，让我们无法得到足够的新药分子，或要改变路线，从头开始。

       “通常来看，新药研发人员需要花上几年的时间，探索数以千计的化合物，才能找到一个具有临床潜力的分子。因此，对这些化合物一个个进行合成，加起来就成为了主要的限速步骤。”药明康德药物化学副总裁，2013年美国化学会（ACS）“化学英雄奖”获奖者卫小文博士说道：“新药研发中有着大量的分子合成需求，单个分子的合成失败率高，延长了药物设计、合成、以及测试的周期。现在，我们已经找到了缩短运作周期的重要工具——量子化学。”

       薛定谔的方程

       有人将“薛定谔方程”视为量子化学的开端。1926年，量子力学奠基人之一薛定谔在《物理年鉴》上发表了自己的这一工作，并迅速在量子力学领域引起轰动。利用薛定谔方程，人们能够理解量子系统的物理性质，从而得到了一种理解微观世界规律的工具。

       薛定谔方程提供了理解微观量子世界的新工具

       这一工具很快就吸引了化学家的注意。利用量子力学的方法，科学家们建立了分子轨道理论。根据这个理论，电子分布在整个分子上，而非将自己的范围限定在单个原子周围。通过理解电子如何运动，我们就能更准确地预测化学反应。

       接下来的几十年里，这一领域经历了快速发展。1998年，沃尔特·科恩（Walter Kohn）教授由于其在密度泛函理论中的卓越贡献，与开发了量子化学重要计算方法的约翰·波普尔（John Pople）教授一道，共享了当年的诺贝尔化学奖，也为这一时代添加了完美的注脚。回溯历史，在这几十年中，量子化学方法不断推进人类对微观世界的理解极限。随着最近几年计算机运算能力的爆炸式增长，量子化学方法也得到了广泛应用。

       打造量子化学平台

       在每一台普通电脑都可以有强大运算能力的当下，药物化学家们积极拥抱量子化学，使其成为了分析和预测化学的工具。在药明康德，卫小文博士与他的团队建立了一个出色而实用的量子化学平台。通过计算和分析占据分子轨道（HOMO），未占分子轨道（LUMO），LUMO map，反应能量分布（Reaction Energy Profile），以及过渡态能量等，这支团队对许多种不同类型的化学反应进行了最基础层面上的量子化学分析，理解反应背后更深层的机理，成功将量子力学转变为了实用性极佳的预测性工具。

       “合成化学家往往会用直觉来对化学进行分析。这种方法很有效，但也有自己的局限，”卫小文博士说道：“要突破这些局限，就是要寻找一个更好的方法，去了解这些靠直觉‘分析不到’的反应。量子力学的确可以让我们在更深，更为基础的层面上进行思考。”

       思考的结果，是更为精准和高效的化学合成设计。卫小文博士透露，利用这一量子化学计算平台，如今化学家们通过合成设计，可以预测立体化学的区域选择性，理性评估副产物的出现率，并确认反应的活性——“相比其他方法，我们的化学家使用量子力学设计更好的反应路线，减少失败率，同时提高产物的产率，并缩短我们完成‘药物设计、合成、以及测试’的周期。合成得越快，创新能力就越强。”

       崭新的天地

       卫小文博士指出，如今的候选药物分子结构正变得越来越复杂。使用量子力学的数据指导化学，合成过程可以优化得更快更准确，减少副反应的发生，并防止合成步骤走入死胡同。此外，从一个系统中学到的合成原则，还可以应用于其他不同的系统，用来合成那些在地球上从来没有出现过的杂环。

       举例而言，量子化学已经在抗体与药物之间的偶联上展现了自己的潜力。作为长久以来的瓶颈之一，想要将药物偶联到抗体上，一直不是一件容易的事情。“过去的‘药物-抗体’比值大约在0.6，而理想的情况应该是2，”卫小文博士介绍到：“在药明康德，我们没有使用pKa（酸解离常数），而是通过LUMO计算寻找到了更好的离去基团。这大大提高了偶联的效率，使“药物-抗体’比值提高到了1.9，这是一个有巨大潜力的结果。”

       这一出色的量子化学平台不仅为合作伙伴们带来了更优质的服务，更受到了全球合成化学与药物化学群体的关注。在过去的几年时间里，卫小文博士在全球多个生物医药中心，知名学府与药物研发机构进行了专题分享，以让更多的化学家能够驾驭量子化学的力量，加速全球新药研发。

       “针对不同水平的化学家，我们也相应开设了不同水平的研讨会，将这一知识传授给他们，”卫小文博士说道：“我们希望化学家们能够更深入地思考他们所做的化学，并把量子计算整合到每天的工作中去。尽管这一系统的门槛很高，但我们发现，使用这些工具的合成化学家已经能够挑战更复杂的化学结构，更精准地预测化学反应，解决合成问题。”

       展望未来，卫小文博士充满信心：“将量子计算与合成设计进行结合的时代已经到来。使用这些技术的人越多，我们的经验和洞见也会越丰富。这种分析、思考方法能造就更具慧眼的化学家，并进一步为我们的合作伙伴提供更好的赋能。我很高兴能在药明康德主导这些出众的工作，也期望这些进展能从根本上帮助我们的合作伙伴取得成功，更快、更有效地把更多更好的药物带给全球病患！”