近年来，免疫治疗为肺癌的治疗带来新的希望，对于不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC），PACIFIC治疗模式大大提高了患者治愈的可能。而近期官方公布的CASPIAN研究也取得阳性结果，PD-L1抑制剂Durvalumab（简称“I”药）为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗带来新选择。特邀浙江大学医学院附属第一医院的沈毅弘教授，就免疫治疗在Ⅲ期NSCLC和小细胞肺癌（SCLC）中的应用进行专访。

       沈毅弘，医学博士，主任医师，浙江大学附属第？医院呼吸科副主任，中国医药教育协会胸部肿瘤委员会常委 ，中华医学会变态反应学分会委员 ，中华医学会呼吸病分会肺癌学组委员 ，浙江省医学会变态反应学分会主任委员 ，浙江省中西医结合学会呼吸病分会副主委，浙江省呼吸医师协会常委 ，浙江省医学会呼吸分会肺癌学组副组长，浙江省医学会呼吸分会委员、秘书 ，《中华结核和呼吸杂志》及《药物不良反应杂志》通讯编委、《CHEST》中文版执行编委。

       PACIFIC治疗模式有可能让不可切除Ⅲ期NSCLC得到治愈

       众所周知，免疫治疗在NSCLC的IV期后线治疗中获得成功之后，逐步在往前线推进。PACIFIC研究是第一个在Ⅲ期NSCLC中取得阳性结果的免疫治疗研究。Ⅲ期和Ⅳ期NSCLC存在一定差别，单纯从理论上而言，Ⅳ期NSCLC可能失去了治愈的机会，但对于Ⅲ期NSCLC，患者仍然存在治愈的希望，既往的研究数据显示，Ⅲ期NSCLC的5年生存率大约为20%，但如此偏低的生存率对于有潜在治愈可能的癌种而言是不理想的。PACIFIC研究为我们带来了新希望，在2017年的世界肺癌大会上报道了初步数据，在同步放化疗之后未出现疾病进展的患者，用Durvalumab进行巩固治疗，通过这样的治疗模式，患者的中位PFS达到了17.2个月，与对照组相比整整延长了3倍。今年ASCO年会上，更新的3年随访数据显示，维持治疗组的3年总生存（OS）率达到了57%，这是有史以来看到的不可切除Ⅲ期NSCLC所获得的最长的OS数据。

       在同步放化疗时代，不可切除Ⅲ期NSCLC 3年的OS率，的数据始终在30%～40%，而PACIFIC研究能达到57%，这是具有历史性意义的进步。另外免疫治疗具有拖尾效应，从先前CA209-003研究和KEYNOTE-001研究的数据来看，3年是很重要的时间拐点，我们发现3年与4年、5年的生存率差别不大，似乎接受免疫治疗的患者只要能够坚持3年，之后很有希望能够坚持到4年、5年。PACIFIC研究3年OS率达到57%，可以大胆假设，5年生存率也许会超过50%。当然最终数据能否达到如此高度，还需要时间来证明，但至少从3年数据来看，PACIFIC治疗模式有可能让不可切除Ⅲ期NSCLC得到治愈。

       根据患者自身特征个体化地进行治疗选择

       临床实践中，在为患者选择治疗方案时，除了考虑治疗方案给患者带来的生存获益，还要考虑方案对患者生活质量的影响，给患者带来的不良反应。从PACIFIC研究数据来看，与对照组相比，联合治疗的不良反应发生率会略有增加，例如任何级别的肺炎发生率，包括免疫治疗相关的肺炎和**肺炎，治疗组发生率约为34%，对照组约为24%，增加了10个百分点。这提示我们可能需要对患者进行筛选，就我个人理解，需要根据患者的特征进行个体化的选择，例如对肿瘤负荷比较小、PS状态较好或肺功能状态较好的患者，尽可能推荐PACIFIC治疗模式。而对于肺功能状态较差、伴有间质性肺炎，或伴有严重慢性阻塞性肺疾病的患者，需要慎重考虑。

       PD-L1表达水平并不影响PACIFIC治疗模式的选择

       在IV期NSCLC的治疗中，PD-L1是一个非常重要的免疫治疗标志物。在IV期NSCLC一线治疗当中，KEYNOTE-024、042、189、407这些研究均告诉我们，必须基于PD-L1的表达水平来选择最适合患者的治疗方案。IV期NSCLC二线治疗中，从CheckMate-017、057、078等研究的数据来看，似乎无论PD-L1表达水平如何，患者都能够从免疫治疗中获益。对于不可切除Ⅲ期NSCLC的免疫治疗，PACIFIC研究在设计之初并没有对患者的PD-L1表达水平加以干涉，无论患者 PD-L1表达水平如何，都可以入组参加研究。最终的研究结果显示，以PD-L1水平为25%进行分层分析，无论PD-L1表达水平≥25%，还是＜25%，患者均能够从PACIFIC治疗模式中获益，这就提示我们，PACIFIC治疗模式对于患者PD-L1的筛选并不是特别重要。当然对于PD-L1表达水平＜1%或者EGFR突变阳性的患者，获益会比PD-L1表达水平＞1%或EGFR野生型患者相对要小一些。这也提示未来可能需要更多的证据来回答到底需不需要进行PD-L1检测，但基于PACIFIC研究的结果，获益是普遍存在的。

       CASPIAN研究取得阳性结果，为广泛期小细胞肺癌患者带来新的治疗选择

       在过去20多年中，小细胞肺癌的治疗几乎没有任何进展，广泛期小细胞肺癌的一线标准治疗仍然是EP方案（依托泊苷 顺铂），患者的生存期也只有10个月左右。IMpower-133研究是首个在EP方案基础上联合PD-L1单抗（Atezolizumab）一线治疗广泛期小细胞肺癌的研究，患者的中位总生存期（mOS）突破了1年，达到了12.3个月。结果虽然鼓舞人心，但是如果仔细的分析数据，对照组mOS为10.3个月，相比之下，试验组只延长了2个月。也就是说我们迈出去了第一步，但是还不够大。

       近期披露的CASIPIAN研究初步信息显示，研究取得阳性结果，但最终的数据尚须等待。从官方的信息来看，Durvalumab联合化疗，相比单纯化疗，取得OS的临床获益。对于临床显着意义改善的含义，通常的观点是指生存数据的改善能够达到3～4个月以上，基于这样的考量，也许CASPIAN的OS改善可能会超过2个月，我们也期待数据的最终公布。总之，无论是IMpower-133研究，还是CASIPIAN研究，至少在免疫治疗时代，广泛期小细胞肺癌患者也有了一个更好的治疗选择，有了获得更长生存的机会。