全球范围内已经上市的两款CAR-T产品Kymriah与Yescarta都属于自体疗法，其制备需要对每个癌症病人自身的T细胞进行改造，并在扩增后重新注回该病人体内，属于“量身定制”的患者特异性药品。

       这种个性化治疗正在彻底改变癌症治疗的方式与方法，但也存在着一些明显的局限性。

       目前自体CAR-T疗法的局限性

       自体疗法意味着只适用于每名患者。也就是说，如果患者B接受了患者A的治疗，那么患者A的CAR-T细胞将攻击所有患者B的细胞(不仅仅是他们的癌细胞)，将其识别为“外来的”。

       这种针对患者的特性也意味着劳动密集型工作和增加的治疗生产时间(通常需要3-4周左右的时间来生产和放行)。虽然在考虑创建个性化疗法的工作时，几周时间听起来不那么长，但它相比许多几乎可以立即用于患者的非个性化疗法时间长得多。

       个性化T细胞的劳动密集型工作也大大推动了价格标签，Kymriah为47.5万美元，Yescarta为37.3万美元。

       除此之外，部分病人因前期治疗免疫系统受损，其T细胞已无法用于制备治疗。

       通用CAR-T：理想的解决方案

       为了解决这些问题，多家研究机构和制药公司正在推动下一代CAR-T疗法开发，即同种异体或“现成(off-the-shelf)”、通用CAR-T疗法，这些疗法可以从健康的供体细胞或其他现成细胞来源大量产生，经过工程改造以表达所需的CAR，然后用于多个患者。

       大多数其他同种异体CAR-T疗法涉及用CRISPR或转录激活因子样效应核酸酶(TALEN)进行基因编辑。

       纵观全球，临床进展最快的通用CAR-T产品掌握在法国Cellectis公司手上，其开发了基于TALEN基因编辑技术开发的同种异体CAR-T技术平台。Cellectis正在开发四种通用CAR-T疗法，利用TALEN改造来源于健康供体的T细胞，其中UCART123、UCART22、UCARTCS1正处于临床试验阶段。

       CRISPR Therapeutics开发了三种基于CRISPR/Cas9基因编辑的同种异体CAR-T疗法，其中包括用于治疗B细胞恶性肿瘤的CTX110；用于治疗多发性骨髓瘤的CTX120；用于表达CD70的血液系统恶性肿瘤(如某些淋巴瘤)和实体瘤(如RCC)的CTX130。它们均处于临床前开发阶段。

       在非基因编辑的同种异体CAR-T领域，Celyad公司是当仁不让的领导者。2018年7月，Celyad宣布美国FDA已批准CYAD-101的IND申请，用于治疗无法切除的CRC。值得注意的是，这是全球首个非基因编辑的同种异体CAR-T临床项目。

       另一方面，利用Horizon Discovery公司的shRNA技术，Celyad计划开发出第二种用于治疗癌症的同种异体CAR-T细胞治疗候选药物。shRNA是一小段形成发夹的RNA(DNA和RNA环)，可以抑制某些基因的产生。

       通用CAR-T国内玩家

       在当前国内CAR-T细胞疗法蓬勃发展的背景下，也涌现出了为数不多的通用CAR-T玩家，它们有的专注于此，有的则自体、同种异体疗法两不误。

       1、邦耀生物

       早在2017年，邦耀生物就已经率先启动了通用型人源化CD19-CAR-T免疫细胞治疗的系列临床试验(NCT03229876)。目前，UCAR-T的研发与转化平台已构建成功，在此基础上，用于治疗多发性骨髓瘤的通用型BCMA-CAR-T的临床实验也即将开展！

       除了BCMA-UCAR-T外，邦耀生物在针对前列腺癌治疗的PSMA-UCAR-T方面也已获得了良好的促进肿瘤杀伤的效果，有望解决目前CAR-T很难突破实体瘤微环境的障碍。

       目前邦耀生物UCAR-T还在临床研究阶段，主要以测试安全性为主。首席科学家刘明耀教授强调，团队正采用剂量爬坡的方式探索患者的安全剂量。下一阶段，团队则计划再入组几名患者，在安全性保证的前提下逐步提高剂量对有效性进行探索。

       2、克睿基因

       自成立以来，克睿基因一直致力于将包括基因编辑在内的基因工程技术应用于细胞治疗领域，开发通用型细胞治疗药物。目前，克睿基因有多个UCAR-T研发管线，其中一个项目正在准备进行IND申报。

       今年4月，克睿基因新建成基因工程与细胞治疗研发中心，并正式投入使用。研发中心位于苏州工业园区，总建筑面积约3000平方米，其中包含细胞治疗生产车间和研发实验平台，用于制备通用型细胞治疗药物和相关生物原料，以及产品早期研发和质量控制体系建立。

       3、森朗生物

       森朗生物成立于2016年，是河北省第一家以CAR-T技术为核心的高科技生物企业。目前森朗拥有华北地区面积的CAR-T技术研究中心，可实现CAR-T技术研发、CAR-T产品标准化生产、肿瘤精准检测等系统功能，全面覆盖免疫治疗上下游产业链。

       公司已成功建立了三大细胞生产技术平台：1）自体CAR-T/TCR-T细胞技术；2）通用型CAR-GDT细胞(uCAR-GDT)技术；3）基于造血干细胞体外扩增和基因修饰的CAR-HSPC-NK技术。

       据悉，森朗生物的通用型CAR-γδT技术正处于临床前研究阶段。该技术有望使得本来只能用于一人使用的一份100ml外周血生产15份细胞产品，为至少10位患者提供治疗。这无疑大大降低了治疗成本，并且其即取即用的优势，不需肿瘤患者再等待2周左右的制备时间。

       4、亘喜生物

       总部位于苏州的亘喜生物成立于2017年，致力于解决细胞基因治疗行业面临的主要挑战，包括生产成本高、制造过程长、缺乏现成产品以及治疗效果持续时间短。

       公司董事长兼CEO曹卫博士表示，之所以能做到降低成本是因为亘喜生物已经开发出FasT? CAR技术和off-the-shelf CAR-T技术，其中FasT? CAR技术能在一天生产出CAR-T细胞，而off-the-shelf CAR-T技术则是从健康的供者获得的T细胞制作成百上千个剂量的CAR-T细胞。

       目前，由这两个技术平台所开发的两款产品已经进入到了人体临床研究阶段，具体的研究成果尚未公布。正在开发的其他产品还包括FasT CAR-T细胞产品，双靶点CAR技术，现货CAR-T产品，以及用于治疗难治性实体瘤的CAR-T产品。

       2019年2月26日，亘喜生物完成8500万美元的B轮融资，由淡马锡领投，礼来亚洲基金、翼朴资本、King Star Capital和Chengdu Miaoji跟投。本轮融资将用于推动亘喜生物下一代CAR-T免疫细胞基因治疗候选药物的临床试验。此前，该公司曾获得通和毓承的7000万人民币A轮融资。

       5、茂行生物

       苏州茂行生物科技有限公司2017年12月成立于苏州工业园区，由基因编辑和免疫治疗领域技术专家与生物企业资深运营管理人士共同创立。

       公司目前重点开发靶向CD19、BCMA等靶点的同种异体CAR-T细胞产品。与国内多家知名三甲教学医院建立了临床研究合作，与湖北省人民医院共建了湖北省精准肿瘤医学研究中心，依托院内一个近千平米的临床研究实验室，为CAR-T产品的临床试验研究提供了保障。公司入选2018年苏州市“姑苏创新创业领军人才计划”。

       今年4月的BIO KOREA 2019国际年会上，公司CEO尚小云博士在年会论坛上发表了报告演讲，介绍了该团队利用上述基因编辑工具开发同种异体CAR-T细胞的最新进展。在大会上与同行交流过程中，尚小云博士还透露了茂行生物靶向CD19同种异体CAR-T产品将于2020年申报IND的计划。

       6、桑尼赛尔

       公开信息显示，A股上市公司延安必康参股的西安桑尼赛尔生物医药有限公司(Sunnycell Therapeutics) 成立于2017年6月，是一家基于前沿基因编辑技术，驾驭人体免疫细胞治疗癌症的研发型公司，致力于通用CAR-T细胞治疗的研发与生产。

       去年5月，西北大学生命科学学院与桑尼赛尔签署协议，成立肿瘤免疫治疗联合研究中心。

       7、中盛溯源

       安徽中盛溯源生物科技有限公司(Nuwacell Ltd)由全球著名科学家、人类诱导多能干细胞(hiPSC)发明者之一俞君英博士领衔创建，是一家专注于hiPSC基础研究与临床转化的高科技企业，致力于为科研人员提供hiPSC领域专业的技术支持和科研服务。

       此外，为了拓宽功能细胞的应用领域，解决更多生物医学难题，眼下，他们团队还在继续开发针对多种不同癌症抗原的特异性的CAR-T细胞产品，每种CAR-T细胞产品都将实现大规模标准化生产，并且质量可控，提前库存，大大降低成本。 

       8、北恒生物

       北恒生物是一家专注于通用型细胞治疗产品开发及商业化的创新型生物医药公司，创始团队来自中国科学院、宾夕法尼亚大学、新加坡国立大学、伦敦政治经济学院等国内外知名学府。其研发团队师从全球首款免疫治疗产品Kymriah发明者-宾夕法尼亚大学Carl June教授。

       通用型免疫细胞治疗示意图

       公司拥有数项自主发明专利和免疫细胞制备核心技术，建有6800平GMP级细胞制备和研发转化中心；并在细胞改造及扩增、提升细胞治疗安全性及有效性、工业化生产质控等方面拥有领先技术并积累了丰富经验。目前，公司拥有数个在研细胞治疗产品，未来有望在肿瘤及免疫疾病的免疫细胞治疗领域取得突破。

       2019年2月14日，南京北恒生物科技有限公司宣布完成约1亿元人民币A轮融资，本次融资由德诚资本独家完成。通过本轮融资，北恒生物与德诚资本达成深度合作，继续完善人才引进及GMP设施建设，同时推进通用型肿瘤免疫产品开发及临床转化。

       结语

       通用CAR-T已经成为该领域的大趋势，具有明显的优势，但同时也有较高的技术壁垒，对安全性的要求更高。

       大多数通用CAR-T的研发还处在临床前或临床早期阶段，并且当前已公布的疗效数据仍有很大的进步空间。然而，这也并未阻碍人们的热情，其治疗潜力得到众多研发企业和机构的重视。

       国内自体CAR-T企业第一梯队已然跃出纸面，而在通用CAR-T领域，谁又将成为独角兽？