7月19日，Celgene宣布FDA已批准Otezla（apremilast）30mg每日2次用于治疗成人白塞氏病（Behcet's disease，BD）患者相关的口腔溃疡。Otezla是一种口服、选择性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，是第一种也是唯一一种获得监管机构批准治疗与BD相关口腔溃疡的药物。目前，Otezla治疗白塞病相关口腔溃疡的新适应症申请正在接受日本和欧盟的审查。

       白塞氏病是一种罕见的慢性多系统炎症性疾病，在美国的发病率为十万分之五。口腔溃疡是该病最常见的症状，发生在几乎所有（98%以上）白塞氏病患者身上，反复发作使人虚弱，对患者的生活质量产生严重的负面影响。

       此次的批准是基于随机双盲、安慰剂对照的III期RELIEF研究的数据，在207例伴有活动性口腔溃疡的白塞氏病患者中评估了Otezla的有效性和安全性，这些患者之前接受过至少一种非生物药物治疗。结果表明Otezla 30mg每日2次治疗组在第12周通过视觉模拟量表（VAS）测定的口腔溃疡疼痛较基线降低了42.7分，安慰剂组较基线降低了18.7分。Otezla治疗组在第12周达到口腔溃疡完全缓解的患者比例显著高于安慰剂组（52.9% vs 22.3%）。

       Celgene炎症与免疫学总裁Terrie Curran说，“我们很高兴能为白塞氏病相关口腔溃疡提供第一也是唯一一个FDA批准的治疗方法。这一批准反映了Celgene致力于研究未满足需求的领域，包括白塞氏病等罕见疾病。我们一直致力于进一步研究Otezla及其在炎症状况中的作用。”

       美国白塞氏病协会执行主任Mirta Avila Santos博士说，“白塞氏病是一种慢性炎症性疾病，患者会出现口腔溃疡等症状，这些症状会对日常生活产生重大影响。今天对Otezla的批准标志着白塞氏病患者的一个重要里程碑，他们一直在急切地等待口腔溃疡的治疗方案。”

       Otezla是Celgene的一款重磅药物，2018年的全球销售额超过16亿美元，较17年增长了26%。此前已于2014年在美国已获批斑块型银屑病和银屑病关节炎2个适应症。今年1月百时美施贵宝宣布740亿美元收购Celgene后，美国联邦贸易委员会（FTC）提出Otezla的适应症与BMS已上市的Orencia和管线在研品种口服Tyk2抑制剂重叠度高，将使其在银屑病市场拥太大的股份。6月底，BMS宣布作为与达成一致裁决意见的一部分将出售Celgene的Otezla，使得这笔原计划今年三季度完成的并购交易，其完成时间可能会推迟至2019年底或2020年初。

       个人解读

       BMS出售Otezla的举动被视为是FTC压力下的无奈之举，当时连同Opdivo头对头PK索拉非尼失败的消息一同发出，市值当日蒸发了60亿美金。在外界纷纷猜测谁会时Otezla买家的时候，新获批的白塞氏病适应症是否有望助力价格的提升？

       Celgene开发Otezla的历程算不得一帆风顺。早在2004年，该药已在开发哮喘适应症。随后2010年起，Otezla分别被开发用于类风湿关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、特应性皮炎等。这些适应症最多被推进到临床II期，而后被终止开发。最遗憾的强直性脊柱炎（AS）适应症的开发，在评价Otezla对照安慰剂有效性和安全性的临床III期POSTURE研究中未能达到16周的有效性主要终点。尽管随后Celgene从亚组分析和2年长期数据方面做了一些补救工作，但Otezla在AS适应症还是基本被判了死刑，美国KOL认为其并不具备竞争力。目前除已获批适应症，后续潜在的适应症研究仅包括研究者发起的聚合型痤疮研究，和在荷兰开展的化脓性汗腺炎临床II期研究。新获批的白塞氏病相关口腔溃疡适应症是一个加分亮点，无论最终花落谁家都将由此适应症带来更多销售现金。

       由于是被迫出售资产，BMS可能无法得到较高的溢价，因为买家已经了解无论如何Otezla都必须卖出。目前几家投行大多给予50~100亿美金的售价预估，具体价格取决于购买的公司。潜在的买家名单包括吉利德、安进、艾伯维、礼来、强生、健能隆等。

       吉利德被视为可能性的买家。RBC的分析师Abrahams认为吉利德出手的价格可能为73亿~ 96亿美元，很大程度上源自领域协同带来的成本降低。吉利德和Galapagos已经开始合作研究口服Jak抑制剂filgotinib，并打算在今年晚些时候提交类风湿关节炎的上市申请。如果获得批准吉利德将建立一个商业团队。Abrahams在7月18日的一份投资者报告中写道，Otezla将是吉利德的明智选择，因为在filgotinib上市后Otezla的推广费用可能仅需此前的65％。与Galapagos交易前，吉利德还拥有价值约300亿美元的现金、现金等价物和有价证券，这意味着即使在Otezla以更高的价格购买之后，它仍然会留下足够的资金。

       而瑞穗证券的分析师Syed并不认为吉利德是最有可能的。他在7月17日的一份报告中指出，吉利德为收购细胞治疗公司Kite Pharma支付了120亿美元。Syed认为安进作为Otezla收购者更有意义，因为它有销售Enbrel（依那西普）的经验，在该药物的专利到期的情况下需要新的抗炎产品。安进还拥有价值260亿美元的现金。

       Syed和Bernstein的分析师Ronny Gal都将强生列为潜在的购买者。强生建立了价值130亿美元的免疫业务，其中包括Tremfya（guselkumab），Simponi（golimumab）和Stelara（ustekinumab），每种都是包含银屑病或银屑病关节炎适应症的注射疗法，能与口服的Otezla形成互补。Syed还将礼来和健能隆列为潜在购买者。瑞士信贷的分析师Vamil Divan则列出了艾伯维、强生和礼来。对于这些公司也可能面临来自FTC在垄断方面的监管压力，Gal认为FTC不大可能限制该领域非主导份额的公司，或仅有注射剂产品的公司，亦或是仅有在研产品的公司。

       但Gal则对Otezla的价格预估仅有54亿美金，主要基于知识产权问题。Celgene此前称Otezla在美国的专利保护到2028年，在欧洲到2024年。Gal在上周一的一份报告中指出，针对Otezla大部分专利都将于2023年9月到期。有一项2034年到期的专利涉及其在银屑病关节炎中的使用，可被绕过，因为它是由Hatch-Waxman所谓的“第VIII部分声明”所涵盖的一小部分，其他仿制药可以通过剥离被保护的适应症而寻求批准。主要争议在于一项涵盖“optically pure” Otezla的专利，该专利将于2028年8月到期。其他分析师据此专利将Oteza的市场独占期计算至2028年，但Gal认为2028专利“必须被视为可疑，因为组合物专利更早到期，约20个仿制药挑战了这项专利。“

       总的来看，该产品已在银屑病有较好的市场表现和增长趋势，但在自身免疫疾病领域后续不会再有大的适应症获批，且可能面临专利提早到期的问题。就在3天前FDA给予Amneal公司的Otezla仿制药临时批准，表明该公司产品已满足上市批准要求，但需要等到专利纠纷解决后才能获得完全上市许可。护城墙还没倒，围兵已候在城外。尽管百亿有点悬，还是希望土豪公司抓紧出手，助Otezla卖个好价钱。