2019年7月19-21日，第14届 CSCO长白肿瘤高峰论坛如约而至，在美丽的北国春城吉林省长春市盛大召开。来自解放军第960医院的王宝成教授在会议上进行了《肿瘤免疫治疗耐药机制及应对策略》的主题讲座。会议期间，就肿瘤免疫治疗热点问题进行专访。

       肿瘤免疫治疗耐药机制

       免疫治疗如雨后春笋般在中国大地生根发芽，优异的疗效使得晚期肿瘤的治疗格局发生了巨大变化。同其他治疗一样，免疫治疗不能避免耐药的出现，而且在整体人群中，存在着很多原发性耐药，这也是免疫治疗的特点，真正对免疫治疗敏感的患者大概只有20～30%。同时随着时间推移，部分患者在治疗过程中还会出现获得性耐药，即继发耐药。无论是原发耐药还是继发耐药，都会对免疫治疗疗效产生影响，因此如何应对免疫治疗耐药是临床中非常迫切需要去解决的问题。

       免疫治疗耐药与传统化疗药物耐药在机制上是完全不同的。化疗药物耐药主要是由于细胞膜上的多药耐药（MDR）基因编码的蛋白能够将进入细胞的化疗药物泵出细胞外，从而产生耐药。免疫治疗耐药是肿瘤、免疫细胞以及肿瘤微环境的综合作用，基因突变、抗原缺失、药物结构等变化都会导致耐药，机理相当复杂，克服耐药难度比较大。因此在临床实践中要发现免疫治疗优势人群，准确用药，此外要适当联合用药，包括与不同机理的免疫药物、靶向治疗药物、检查点激动、代谢调节剂、表型修饰剂等进行联合，当然目前更常见的是与放疗或化疗的联合。通过联合治疗，以避免耐药发生或逆转耐药。同时还可进行药物浓度测定及时发现耐药，极早采取措施。

       免疫治疗耐药应对策略

       免疫治疗耐药的应对策略包括如下：第一，通过生物标记物的检测，筛选出免疫治疗的非优势人群，同时对于敏感人群，要按照敏感程度分级，从而决定是单独免疫治疗还是联合治疗；第二，适当地测定药物浓度，及时发现耐药，采取有效措施逆转耐药；第三，免疫治疗出现2级以上毒副反应时需使用糖皮质激素治疗，而糖皮质激素属于免疫抑制剂，其应用可能会很大程度上促进耐药发生，因此激素使用一定要把握好适应证、时机以及用量；第四，肿瘤患者合并感染很常见，如果长时间大剂量使用广谱抗菌素，会影响肠道菌群，从而影响免疫治疗，这在临床实践中也必需注意。

       免疫治疗不良反应的管控

       免疫治疗相较放化疗以及靶向治疗而言，毒副反应较轻微，特别是3/4级毒副反应发生比例比较低。尽管如此，临床中还是有部分患者会出现比较严重的毒副反应，甚至是致死性的毒副反应，因此对于免疫治疗的毒副反应绝不可小觑。如何防止毒副反应的出现或极早发现控制毒副反应也是有相应的原则可供参考：首先要进行筛查，对患者身体状况进行预估，如果患者状况很差并伴随其它基础病时，应警惕用药后可能发生比较严重的毒副反应；第二要进行检测，有些指标可以提示患者不适合免疫治疗，会发生很严重的毒副反应，如肺癌EGFR突变，ROS1突变，ALK融合等，不但可能发生严重毒副反应，甚至可能出现超进展；第三要进行观察，患者用药后要密切观察，及时发现毒副反应并果断采取相应的措施，如减量、停药、使用糖皮质激素等；最后要进行反馈记录。只有认真进行每一个环节才能程度极早发现毒副反应、治疗毒副反应、甚至是预防毒副反应。

       免疫治疗假性进展的鉴别

       免疫治疗假性进展的鉴别是临床实践中的困惑之一，治疗过程中出现假性进展或真进展，单从影像学上很难区分。假性进展是免疫治疗的特点，是治疗后由于免疫调控作用，大量激活的T淋巴细胞浸润到肿瘤组织中，同时还伴有体液潴留等，从而造成肿瘤增大的假象，实际真正的肿瘤组织是缩小的。假性进展时患者的主观感觉和真正肿瘤进展时是有区别的，假性进展患者自我感觉并不严重。此外进一步观察会发现，假性进展到一定程度后肿瘤会慢慢缩小，而真正进展是不可逆的，如果有条件应进行活检穿刺，因为病理学诊断是最有力的证据。免疫治疗评估疗效时采用的是修订后的免疫治疗相关RECIST标准，其中未经验证的进展，经过一段时间后肿瘤缩小，则是假性进展真疗效，如果继续一段时间治疗后肿瘤继续增大，病灶增多，那就是真进展，此时需要停药。