人类白细胞抗原Ⅰ（HLA-I）影响肿瘤免疫治疗疗效之探索

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来源：肿瘤资讯

2019-07-24

免疫检查点抑制剂（ICI），如CTLA-4单抗、PD-1/L1单抗的应用显着改善了晚期癌症患者的预后。然而，不同肿瘤和不同患者对ICI治疗的疗效差异迥然。至今为止，大量预测ICI治疗疗效的研究都集中在肿瘤免疫表型、体细胞基因组学特征或感染的微生物群，而宿主胚系基因组学特征对ICI疗效的影响尚不清楚。人类白细胞抗原I类（HLA-I）的基因类型与感染、炎症状态和自身免疫疾病的不同免疫应答有关。近期一些研究发现，HLA-I基因多态性可能影响ICI治疗的疗效。

HLA-I基因概况及其与免疫监测的关系

人类白细胞抗原（HLA）基因位于6号染色体上，是人类基因组学中多态性区域，每一个基因都具有数千个等位基因。HLA-I类分子是细胞**T细胞反应的重要参与者，每一个HLA-I类分子与胞内蛋白的特定多肽结合，并将其提呈给CD8 T细胞。HLA基因体细胞突变率的增高与HLA功能异常显着相关，是免疫逃逸的潜在机制，参与肿瘤形成和肿瘤进展。每个个体表达6种主要组织相容性复合物（MHC）I类分子，由位于6号染色体上的2个同源重组拷贝中的3个基因（HLA-A，HLA-B和HLA-C）编码[1，2]。HLA-I类分子多态性主要表现为多肽结合区（即抗原结合口袋）的基因测序的多样性。每一个HLA-I类分子变体均有其自身独特性，虽然相互之间有覆盖；多肽的多样性也称为人类免疫多肽组。

HLA-I基因多态性与ICI治疗生存率的相关性

ICI的抗肿瘤作用依赖CD8 T细胞，即HLA-I类分子依赖的免疫反应。近期一项研究[3]纳入了2个队列，超过1535例接受ICI治疗的患者，结果发现HLA-I类分子多态性（即HLA-I类分子杂合性）与更好的预后相关。队列1入组了369例接受CTLA-4单抗或PD-1单抗治疗的患者，其中269例为晚期黑色素瘤，100例为晚期非小细胞肺癌（NSCLC），这些患者接受了全外显子测序。队列2入组了1166例不同肿瘤类型患者，包括黑色素瘤和NSCLC，接受了靶向二代测序（MSK-IMPACT），这些患者在纪念斯隆凯特林癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）接受抗CTLA-4单抗、PD-1/L1单抗或两者联合治疗。这2个队列的患者均使用DNA测序数据对正常DNA进行高通量HLA-I类分子基因分型或接受经过临床验证对HLA基因分型分析（LabCorp）。研究旨在评估HLA-I类分子表位多样性（即杂合性）是否与免疫治疗更好的预后相关。采用Cox比例风险回归模型评估队列1和队列2中HLA-I基因（HLA-A、HLA-B和HLA-C）多样性与患者预后的关系。结果显示，队列1中，HLA-I类分子在至少一个基因位点表现出纯合子与更差的预后相关（n=369；HR=1.40；95%CI：1.02～1.9；P=0.036）；这一研究结果在队列2中得到验证（n=1166；HR=1.31；95%CI：1.03～1.70；P=0.028）。在多变量Cox回归模型中，校正了患者的肿瘤突变负荷、肿瘤分期、年龄和药物类型后，队列1（HR=1.50；95%CI：1.07～2.10；P=0.02）和队列2（HR=1.31；95%CI：1.03～1.67；P=0.028）中HLA-I类分子纯合子仍与更差的预后相关。

此外，研究还发现接受抗PD-1单抗治疗的HLA-I类分子所有位点均表现为杂合子的患者相比于HLA-I类分子为纯合子患者，具有更高的T细胞受体（TCRs）治疗克隆性，即杂合子患者的TCR表位可以进行更好的克隆扩增。鉴于一种肿瘤中仅一小部分体细胞突变是具有免疫原性的，提示即使HLA-I类分子的微小差异也会可能影响免疫治疗后T细胞的抗肿瘤反应。

HLA-I类分子表达缺失可能影响ICI反应，干扰了抗原呈递的基本过程

免疫逃逸是肿瘤生物学中的一个关键过程，在肿瘤进展过程中，肿瘤细胞必须逃逸免疫杀伤[4]。免疫逃逸的重要机制之一是通过阻断抗原提呈通路。例如，肿瘤可以下调HLA-I类分子表达，这就需要使HILA-I类基因出现失活突变[5]，干扰稳定β2-微管蛋白（β2M）的功能或使HLA-I类基因失去杂合性（LOH），其中母系或父系的HLA-I类分子单体型杂合性在体细胞中已经缺失[6]。研究发现，一些具有HLA-I类基因胚系杂和性的患者，其肿瘤细胞可以表现为HLA-I类分子体细胞的LOH，这就影响其接受ICI治疗的疗效[3]。研究还发现HLA基因功能缺失变异（如移码不定、无义和剪接位点突变）可能会导致肿瘤细胞的HLA-I类表面表达缺失，从而影响抗原向免疫细胞的表达。有证据表明[5]，HLA外显子2和3的突变优先定位于将肽锚定到MHC结合槽至关重要的残基，干扰抗原呈递的基本过程。

近期一项研究[7]显示，HLA表达缺失可能影响ICI的疗效。HLA-I类分子复合物介导的肿瘤抗原提呈在细胞**T淋巴细胞（CTL）的活化中扮演重要角色，因此，其可以抑制PD-1和PD-L1的结合。这一研究评估了HLA-I类分子复合物和肿瘤间质中的CTL浸润是否可以预测肺癌患者接受ICI治疗的疗效。研究共纳入15例患者，其中5例接受抗PD-1单抗治疗，10例接受抗PD-L1单抗治疗，结果显示，HLA-I类分子高或中等表达的患者相比于不表达患者，接受ICI治疗后可以取得更长的生存。这就提示HLA-I类分子表达和CTL浸润可以预测抗PD-1/L1单抗的疗效。此外，HLA-I类分子介导的抗原提呈机制在抗肿瘤免疫反应中的作用也在基于CRISPR–Cas9技术下的临床前模型中得到验证[8]。

总结

作为公认的ICI疗效预测标志物，PD-L1表达检测已获FDA批准用于PD-1/L1单抗的伴随或补充诊断。尽管目前PD-L1表达检测还存在一定的局限性，但其仍为重要且应用最广泛的预测标志物。在临床应用中，应根据药物获批适应证选择适合的PD-1/L1抑制剂和PD-L1表达检测抗体。显然，免疫治疗仍需探寻更多的疗效预测标志物。提高体细胞HLA突变检测的敏感性和准确性，可以更好地描述与肿瘤免疫逃逸机制密切相关的特征；患者特异性HLA-I基因型以及肿瘤体细胞改变均影响ICI治疗的疗效。因此，HLA-I作为颇具潜力的免疫治疗疗效预测标志物，未来值得更多研究探索。

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