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       Relugolix概述

       2019年1月8日，由武田研发的Relugolix获得PMDA批准在日本上市，商品名为Relumina®（口服片剂，每片含40 mg Relugolix），用于改善子宫肌瘤引起的下列症状：月经过多、下腹痛、腰痛和贫血。除用于治疗子宫肌瘤外，该药正在多个国家开展子宫内膜异位症引起的疼痛以及前列腺癌等适应症的临床III期试验。

       Relugolix于2008年1月在日本开展子宫肌瘤、子宫内膜异位症引起的相关疼痛临床I期试验，到最终于2019年1月8日经PMDA获批上市历时11年。该药最初由武田研发，Myovant Sciences（Roivant和武田组建的公司）于2016年6月获得除日本和其他亚洲国家在外的全球独家授权。2018年5月，ASKA Pharmaceutical获得武田授权在日本独家开发和商业化Relugolix的权利。

       Relugolix片于2018年4月11日在中国申请临床，2018年7月6日获批临床，2018年12月10日在中国开展Relugolix治疗晚期前列腺癌的临床IIII期试验。

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       GnRH靶点介绍

       自然界中所有的GnRH十肽都是高度保守序列，长度、氨基末端（pGlu-His-Trp-Ser）和羧基末端（Pro-Gly-NH2）基本一致。GnRH作为下丘脑-垂体-卵巢轴的关键因子与性腺功能有密切关系。下丘脑可以周期性向垂体发送脉冲式GnRH信号，而且只有脉冲式的GnRH释放才能引起促性腺激素的合成和分泌。持续性的GnRH用药会麻痹脑垂体而抑制LH的释放。GnRH靶点药物按作用机制分为GnRH激动剂和GnRH拮抗剂，具体如表1所示。

       表1.GnRH激动剂和GnRH拮抗剂作用机制及特点汇总表

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       治疗子宫肌瘤的GnRH靶点上市及在研药物

       表2.作用于GnRH靶点治疗子宫肌瘤上市药物统计表

       Relugolix是口服非肽类活性的GnRH拮抗剂。在日本开展一项随机、双盲、Relugolix对比亮丙瑞林非劣效性临床III期试验。主要治疗终点即在给药后6周至12周，月经失血评估总分数低于10的患者病例数比例。Relugolix治疗组和亮丙瑞林治疗组中出血量明显减少的患者比例相近（82.2% Vs. 83.1%），试验结果证明Relugolix非劣效于亮丙瑞林。Relugolix对照安慰剂，能显著减轻子宫肌瘤引起的疼痛（NRS评分值≤1分患者比例，Relugolix组与安慰剂组相比，56.1% Vs. 3.1%）。

       该药主要不良反应包括潮热、子宫不规则出血、月经过多、头痛、多汗等。有小于1%患者由于雌激素降低作用出现绝经期抑郁症。相比于GnRH激动剂均为注射剂，Relugolix为口服片剂，患者用药方便，作为GnRH拮抗剂不发生“flare-up”效应。具有灵活性，可应用于月经周期的任何阶段，具有抑制垂体促性腺激素的释放，起效快、作用时间短，停药后垂体功能可迅速恢复等特点，与GnRH激动剂相比优势显著。

       GnRH激动剂在治疗子宫肌瘤中可缩小肌瘤体积及子宫体积，效果显著。患者治疗后痛经、非经期下腹痛和压迫症状等均可迅速缓解。治疗3个月时子宫体积较前平均缩小约50%，闭经率达到95%以上，90%以上的患者血清雌二醇达到去势水平。GnRH激动剂相对价格较高，超70%的患者出现低雌激素血症有关症状，用药患者提前出现绝经期症状，如潮热、出汗、烦躁、失眠、情绪不稳定、性欲减退、关节疼痛及骨质疏松等不良反应。

       亮丙瑞林更温和下调下丘脑-垂体-卵巢轴功能，逐渐降低激素水平，与曲普瑞林相比耐受性更好，绝经期症状发生比例更低。

       表3.作用于GnRH靶点治疗子宫肌瘤临床在研药物统计表

       Elagolix和Linzagolix均为口服非肽类GnRH拮抗剂，用于改善子宫肌瘤引起的出血过多等均处于临床III期试验。2017年7月4日，艾伯维公布Elagolix临床IIb试验结果，治疗6个月达到主要治疗终点，明显降低重度月经出血量。表明Elagolix显著减少患有子宫肌瘤患者的严重月经出血症状。两款药物均优先子宫内膜异位症引起疼痛申请上市后扩大子宫肌瘤适应症的开发策略。