2019国际艾滋病学会艾滋病科学会议（IAS2019）近日在墨西哥城召开。会上，包括吉利德、葛兰素史克、强生在内的多家药企公布了HIV新药研发方面的最新进展。

       1、TLR7激动剂

       吉利德会上公布了来自Toll样受体7（TLR7）激动剂的两项研究，这是HIV治愈项目的一部分。I期和临床前研究结果表明，口服TLR7激动剂vesatolimod（GS-9620）和GS-986可诱导免疫激活，并遵循了早期临床前研究，表明TLR7激动剂作为组合方案的一部分，可导致潜在的病毒清除。即使在病毒学上被抑制的个体中也存在HIV病毒库，其清除被认为是实现HIV治愈的主要障碍。

       vesatolimod在HIV感染者中是安全的且药效活跃

       这是一项双盲、安慰剂对照I期研究，入组了48例接受抗逆转录病毒 药物（ART）治疗的HIV感染者，中位年龄47岁（43例男性），中位治疗时间为8.1年。研究中，36例患者接受了剂量递增的vesatolimod（1-12mg）、12例患者接受了安慰剂，隔一周给药一次。结果显示，vesatolimod在较高剂量下能刺激一系列的免疫反应。在所有剂量下，vesatolimod的耐受性都很好，没有与药物相关的3级或4级不良事件，没有相关的严重不良事件，也没有导致研究药物中断的不良事件。36例受试者中有9例在剂量≥2mg时观察到与药物相关的不良事件，包括轻微的、短暂的流感样症状，这与先前的研究一致。这些症状在一天内就消失了，并且没有发生在每种剂量下。

       研究表明，可以给HIV感染者口服具有免疫效果且耐受性良好的vesatolimod。研究结果支持了调查vesatolimod作为联合治疗方案一部分的潜在作用，以实现无需服用ART药物对HIV的良好持久控制。

       GS-986在感染SIV、ART抑制的恒河猴中可诱导免疫刺激反应

       这项临床前研究在2例猴免疫缺陷病毒（SIV）感染的、病毒学抑制的恒河猴幼猴中调查了口服GS-986的效果。在7个月大时，2例幼猴口服0.1mg GS-986，4周后第二次给药0.3mg，两种情况下均检测血液计数、病毒载量、细胞因子浓度和免疫反应。在0.1mg和0.3mg剂量水平下，GS-986诱导了免疫系统活化，观察到外周血浆细胞因子/趋化因子和免疫细胞活化增加。GS-986耐受性良好，全血计数正常，维持病毒学抑制。这些结果为现有的GS-986临床前数据添加了新的信息，以支持未来在HIV患者中口服TLR7激动剂的潜在应用。

       2、衣壳抑制剂GS-6207

       会上还公布了GS-6207治疗HIV感染者的首批临床数据。Ib期研究数据提供了首个概念验证，即HIV衣壳抑制可导致体内病毒载量显著下降。此外，会上公布的临床前数据表明，体外对GS-6207的耐药性不会导致对用于治疗HIV的其他类别药物的耐药性。

       Ib期研究将未接受过衣壳抑制剂的HIV患者随机分为两组：一组接受皮下注射GS-6207（50 mg、150 mg和450 mg剂量；n=6/剂量），另一组接受安慰剂（n=6）。主要终点是通过10天的治疗限度地减少HIV-1 RNA。结果显示，在每一剂量组中，第10天HIV-1 RNA的平均减少量为1.8至2.2 log10拷贝/毫升，均显著高于安慰剂组（均p＜0.0001）。没有患者经历严重不良事件或因不良事件中止治疗。最常见的不良事件是注射部位的轻度到中度反应（63%；15/24），均为自限性。

       GS-6207是一种长效抗逆转录病毒 药物，可皮下注射，最近获美国FDA授予突破性药物资格，用于已过度治疗的多药耐药HIV感染者。

       强生在会上公布了来自I/IIa期临床研究ASCENT（HPX2003/HVTN 118）的最新数据。该研究评估了一种基于马赛克（mosaic）设计策略的预防性**方案用于预防HIV-1感染的效果。结果显示，在方案中添加二价Clade C和Mosaic gp140组合与单价 Clade C gp140相比可以提高对全球不同HIV病毒株的免疫反应。这款马赛克**含有马赛克免疫原，这些免疫原是利用多种HIV-1亚型的基因创造的，目的是提供一种可用于全球任何地方的“全球性”**。

       ASCENT研究在肯尼亚、卢旺达、美国开展，共入组了152例健康成人。研究中，受试者分别接种：四价马赛克腺病毒血清型26载体（Ad26.Mos4.HIV）和磷酸铝为佐剂的二价Clade C/Mosaic gp140（n=100）、Ad26.Mos4.HIV和有佐剂的单价Clade C gp140（n=26）、安慰剂（n=26）。研究评估了Clade C和Mosaic gp140二价组合与单价Clade C gp140的免疫原性。

       结果显示，在第52周（最后一次**接种后4周），两种主动**方案都能诱导对所有测试抗原的结合和功能性抗体，即对多种HIV-1亚型诱导了高免疫应答。值得注意的是，Clade C和Mosaic gp140二价组合增强了对Clade B的免疫应答，并且没有降低对Clade C的免疫应答。Clade B是美洲、西欧、澳大利亚的主要亚型，而Clade C在南非、非洲之角、印度很普遍。研究中，2种主动方案的耐受性良好，无严重不良事件发生。

       默沙东在会上公布了核苷逆转录酶易位抑制剂（NRTTI）islatravir（前称MK-8591）的I期研究数据。这是一项随机、两组、双盲、安慰剂对照、适应性设计研究，在健康成人志愿者中开展，评估了使用一种聚合物药物洗脱植入物给药islatravir的安全性和药代动力学。受试者随机接受含islatravir剂量62mg（n=6）、54mg（n=6）或含安慰剂（n=4）植入物，皮下植入非优势手（non-dominant hand）的上臂皮肤内。12周后移除植入物，并对受试者进行为期4周的评估。

       结果显示，两种剂量植入物均导致PBMC的胞内islatravir浓度，在12周内保持高于计算的药代动力学阈值。根据随后的建模，含62mg islatravir的植入物在12个月（甚至更长）内可提供远高于阈值的药物水平，为其作为一年一次PrEP方案的潜力提供了早期证据。研究结果还表明，胞内药物浓度可以通过改变植入物中的islatravir荷载来进行控制。研究中，没有受试者因不良事件中断治疗，也没有报告与植入物相关的严重不良事件。在生命体征、心电图参数、安全性实验室研究的汇总分析中islatravir与安慰剂之间没有临床显著差异，未发现系统性药物相关效应。

       目前，islatravir正开发用于：联合其他抗逆转录病毒 药物作为每日一次的口服2药方案，用于HIV感染的治疗；作为一种单药疗法，包括每年一次的植入物和每月一次的口服制剂，用于PrEP。

       GSK旗下ViiV公布了首创附着抑制剂fostemsavir III期临床研究BRIGHT的96周积极数据。Fostemsavir是temsavir的一种前药，temsavir可直接结合至HIV-1包膜糖蛋白gp160复合物内的gp120亚单位，并阻止病毒与细胞CD4受体之间的初始相互作用，从而阻止病毒附着到细胞CD4受体并进入宿主细胞。目前，temsavir尚未获任何监管批准，ViiV正开发fostemsavir联合其他抗逆转录病毒 药物用于已过度治疗的多药耐药HIV-1感染者。

       BRIGHT研究入组了371例难治性多药耐药HIV-1患者，这些患者对目前可用的6类抗逆转录病毒（ARV）药物中的4类具有耐药性、不可耐受性和/或禁忌症。研究包括两个队列（随机和非随机），评估了fostemsavir与优化背景疗法（OBT）联合使用的安全性和有效性。随机队列中，患者在基线时对1类但不超过2类ARV药物保持完全活性，但不能从剩余的药物类别中形成可行的ARV方案，这些患者以1:3比例随机分配，在其当前失败的治疗方案中加入fostemsavir或安慰剂，进行连续8天的功能性单药治疗。主要终点是随机队列log10 HIV-1 RNA在第1天与第8天之间的平均变化。8天双盲期之后，随机队列所有患者接受开放标签fostemsavir和OBT治疗。

       结果显示，在随机队列中，从48周至96周，病毒学抑制率和免疫应答率进一步增加。具体数据为：

       在第96周，fostemsavir与OBT治疗患者中有60%达到病毒学抑制，较第48周增加6%；

       根据CD4+T细胞计数，患者免疫应答持续改善，第96周CD4+T细胞计数较基线平均增加205个细胞/毫升、较48周平均增加66个细胞/微升；

       在第96周，67%的患者CD4+T细胞由基线＜200个细胞/微升增加至≥200个细胞/微升，56%的患者CD4+T细胞由基线＜50个细胞/微升增加至≥200个细胞/微升；

       96周期间，几乎所有接受fostemsavir治疗的患者都经历过至少一次不良事件，其中最常见的是恶心、腹泻和头痛。