艾尔建与基因组编辑公司Editas Medicine近日联合宣布眼科基因编辑疗法AGN-151587（EDIT-101）的I/II期临床研究BRILLIANCE（NCT03872479）已启动患者入组。AGN-151587正开发用于治疗莱伯先天性黑蒙症10，这是一种由中心体蛋白290（CEP290）基因突变引起的遗传性失明。

       Editas Medicine成立于2013年，由CRISPR“大神”张锋创建。BRILLIANCE研究是该公司成立6年来启动的第一项人体临床研究，同时也标志着全球第一款在人体内进行基因组编辑的CRISPR疗法的首个人体临床研究。

       之前已进入人体临床的CRISPR疗法都是在体外进行基因组编辑工作，例如CRISPR Therapeutics和Vertex治疗β地中海贫血的CRISPR疗法CTX001。而AGN-151587的基因组编辑工作是在人体内进行，通过视网膜下注射进入眼部感光细胞中消除导致LCA10的CEP290基因突变。

       目前，基于病毒载体的基因疗法在治疗遗传性眼病方面已经获得成功。Spark Therapeutics公司的一次性眼科基因疗法Luxturna已获美国和欧盟批准，用于治疗因双拷贝RPE65基因突变所致视力丧失但保留有足够数量的存活视网膜细胞的儿童和成人患者，恢复和改善视力。该药也是美国和欧盟批准治疗遗传性视网膜疾病（IRD）的首个基因疗法。

       AGN-151587是一种AAV5病毒载体，装载了3个成分，包括：由U6聚合酶III启动子控制的2个指导RNA（gRNA）gRNA-323和gRNA-64，以及通过光受体特异性GRK1启动子表达的金黄色葡萄球菌Cas9。AGN-151587通过视网膜下注射直接注射到患者感光细胞附近，将基因编辑系统递送到感光细胞中。当感光细胞表达基因编辑系统时，gRNA指导的基因编辑可以消除或逆转CEP290基因上致病的IVS26突变，从而改善感光细胞功能。由于Cas9由光受体特异性GRK1启动子控制，因此该系统只在感光细胞内发生基因编辑，从而将潜在副作用最小化。

       BRILLIANCE是一项多中心、开放标签研究，将评估AGN-151587治疗大约18例患者的安全性、耐受性和疗效。研究中，将有多达五组患者接受三种剂量水平的AGN-151587治疗。入组患者包括各种视力范围的儿童（3-17岁）和成人LCA10患者，这些患者经基因筛查存在涉及CEP290基因26号内含子c.2991+1655A＞G的纯和或复合杂合突变，感光检查的矫正视力至0.4logMAR。研究中，患者在玻璃体切除术后，将接受一只眼睛经视网膜下注射单剂量AGN-151587。目前，美国的一些临床中心已经在为这项研究招募患者，首例患者治疗预计在2019年下半年进行。

       莱伯先天性黑蒙症（LCA）是一组遗传性视网膜变性疾病，由至少18个不同基因的突变引起。该病是遗传性儿童失明最常见的原因，在世界范围内每10万个活产婴儿中有2-3个发生。患者在生命的最初几年内出现LCA症状，导致严重视力丧失和潜在失明。最常见的疾病形式LCA10是由CEP290基因突变引起的单基因疾病，约占所有LCA患者的20%-30%。

       2017年3月，Editas与艾尔建签署一项战略联合和期权协议，根据协议，艾尔建获得了Editas针对眼部疾病5个基因组编辑项目的独家访问权和选择权，涵盖了基于Editas 两大CRISPR基因组编辑平台（CRISPR/Cas9和CRISPR/Cpf1）开发的针对多种严重威胁视力的眼科疾病的首创眼科项目。2018年8月，艾尔建行使选择权，在全球范围内开发和商业化AGN-151587。