口腔溃疡不用愁！新基PDE4抑制剂来解忧

       新基（Celgene）公司宣布，美国FDA已经批准Otezla（apremilast）30毫克，每天两次（BID），用于治疗白塞病（Beh?et’s Disease）导致的口腔溃疡。Otezla是一种口服、选择性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，是第一个也是唯一被FDA批准治疗该疾病症状的药物。

       Otezla目前在美国已被批准用于3个适应症，包括中重度斑块型银屑病、活动性银屑病关节炎、白塞病相关的口腔溃疡。自从2014年获得美国FDA的首次批准以来，Otezla已经在美国治疗了超过25万名中重度斑块型银屑病或活动性银屑病关节炎患者。

       FDA的批准是基于随机、安慰剂对照、双盲3期临床研究RELIEFTM的有效性和安全性结果，该研究包含207例患有活动性口腔溃疡的白塞病成年患者，这些患者以前至少接受过一种非生物制剂药物治疗，有望接受全身治疗。结果显示，Otezla 30mg BID在第12周用视觉模拟评分法（VAS）测量口腔溃疡疼痛程度时，与安慰剂组相比，比基线下降了42.7点。在第12周，口腔溃疡完全缓解（无口腔溃疡）患者的比例在Otezla组为52.9%，安慰剂组为22.3%。在12周的治疗阶段，在第6周达到口腔溃疡完全缓解并且至少6周没有口腔溃疡的患者比例在OTEZLA组为29.8% ，在安慰剂组为4.9% 。

       九星闪耀！神经痛患者喜迎多重治疗选择

       FDA宣布，批准辉瑞公司（Pfizer）的重磅止痛药Lyrica（pregabalin）的首仿药上市，治疗多种疾病导致的神经痛。值得一提的是，FDA同时批准了9家公司Lyrica仿制药的简化新药申请（ANDA）。这意味着使用Lyrica的神经痛患者未来将获得多个治疗选择。

       Lyrica用于缓解神经性疼痛，其适用范围包括：糖尿病周围神经病变导致的神经痛、带状疱疹后神经痛、脊髓损伤相关神经痛、纤维肌痛。作为辅助疗法，Lyrica还可以治疗成人患者的部分癫痫发作。

       Lyrica是γ-氨基丁酸（GABA）的类似物，而GABA是人体内的一种神经递质。Lyrica的潜在作用机理是：通过结合并抑制电压依赖性钙通道的α2-σ亚基蛋白，减少神经末梢的去极化与钙离子内流，进而抑制L-谷氨酸等兴奋性神经递质的释放。这些兴奋性神经递质的释放与惊厥、疼痛和焦虑相关。

       CF将添劲敌！Vertex潜在重磅疗法有望2020年获批

       Vertex Pharmaceuticals公司宣布，它向美国FDA提交了由VX-445（elexacaftor）、tezacaftor和ivacaftor三种药物构成的组合疗法的新药申请（NDA），用于治疗囊性纤维化（CF）。这一NDA同时寻求优先审评资格，如果获得批准，FDA对它的审评时间将从标准的12个月缩短至8个月（从NDA提交之日计算）。这款创新疗法日前被EvaluatePharma列为10大潜在重磅疗法之首。

       ▲CF由CFTR蛋白功能异常造成，影响细胞的水、氯离子平衡，最终导致肺部等多种器官功能障碍（图片来源：Vertex官网）

       VX-445是新一代CFTR蛋白矫正剂，它用于恢复携带F508del突变的CFTR蛋白的功能，从而改善CF患者的呼吸功能。Tezacaftor可以通过增加CFTR蛋白转运到细胞表面的水平来增强CFTR蛋白功能，而ivacaftor可以通过延长细胞表面CFTR蛋白的开放时间来提高缺陷型CFTR蛋白的功能。这一三联疗法曾在2018年5月获得FDA授予的突破性疗法认定。

       治疗肝癌的曙光！Keytruda组合疗法获FDA突破性疗法认定

       默沙东（MSD）和卫材（Eisai）联合宣布，美国FDA已经授予Keytruda（pembrolizumab）与Lenvima（lenvatinib）组合疗法突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。Keytruda是默沙东公司开发的重磅PD-1抑制剂，而Lenvima是卫材公司开发的口服蛋白激酶抑制剂。这是Keytruda+Lenvima免疫疗法组合获得的第三个突破疗法认定，基于1b期试验KEYNOTE-524/Study 116的最新中期结果。关于该试验的中期数据的最新分析在2019年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布。

       默沙东与卫材在2018年3月达成合作，共同拓展Lenvima的适应症范围，并且探索它与Keytruda联用治疗一系列癌症类型的效果。根据协议，两家公司将联合启动新的临床试验，评估Lenvima和Keytruda构成的组合疗法在治疗6种不同癌症（子宫内膜癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、头颈癌、膀胱癌和黑色素瘤）中的效果。

       从365到1！艾滋病预防新疗法有望一次用药一年有效

       默沙东（MSD）公司宣布，治疗HIV感染的创新核苷类逆转录酶易位抑制剂（NRTTI）islatravir（曾用名MK-8591），在1期临床试验中获得积极结果。试验结果表明，皮下植入的药物洗脱植入体（drug-eluting implant），能够维持islatravir的长期释放，可保持细胞中药物浓度高于药代动力学阈值长达一年以上。这意味着这款药物可能成为一年只用服用一次的艾滋病暴露前预防（PrEP）疗法。目前的预防疗法需要高危人群每天服用预防性疗法，服药依从性不高会提高他们受到感染的风险。

       Islatravir是默沙东开发的创新NRTTI，临床前研究表明它能够通过多种机制抑制HIV逆转录酶的功能，它的作用机制有别于目前获批的抗HIV疗法和传统的核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）。目前默沙东在多项临床试验中检验它作为单药PrEP疗法和与其它抗病毒疗法联用治疗HIV感染的疗效。

       ▲Islatravir（MK-8591）可以用于长期HIV-1治疗或预防治疗（图片来源：默沙东官网）

       在这一1期临床试验中，islatravir被装进一个火柴大小的聚合物药物洗脱植入体。它被皮下植入到健康志愿者的上臂中，在12周之后植入体被摘除。

       通过对外周血中单核细胞的检测，研究发现，植入体能够持续12周将细胞内islatravir的浓度保持在药代动力学阈值以上。随后的模拟研究表明，携带62毫克islatravir的植入体能够将药物浓度维持12个月，甚至更长。这些初步结果表明，这一疗法可能提供一种一年只需用药一次的PrEP疗法。

       再融1.6亿美元！Freenome瞄准早期癌症筛查

       Freenome宣布完成1.6亿美元的B轮融资，本轮融资由RA Capital和Polaris Partners领投。至此，Freenome已累计完成2.38亿美元的融资。将深厚的分子生物学专长、先进的计算生物学，与机器学习技术相结合，Freenome旨在开发简单而准确的多组学血液检测方法，对早期癌症进行检测和筛查。

       鉴于癌症的分子特征存在广泛的异质性，Freenome的多组学平台靶向血液中的关键生物信号，对游离DNA（cfDNA）、DNA甲基化水平，以及蛋白生物标志物进行分析。再与先进的计算生物学和机器学习技术相结合，对信息进行综合处理，识别与疾病相关的标志物模式，从而提高早期癌症筛查的准确性。这一策略结合了肿瘤和免疫信号等多维视角，而不是仅依赖于简单的肿瘤标记物，以防错过肿瘤早期的特征。

       ▲Freenome的多组学血液检测平台（图片来源：Freenome官网）

       Freenome计划利用这笔资金，进行一项CRC早筛检测的关键验证性研究，并同时向FDA和美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）提交其CRC早筛检测的上市申请。此外，公司计划进一步加强实验室基础设施和软件系统建设，以满足后续发展需要。

       非注射型胰高血糖素来了！FDA批准礼来Baqsimi粉剂

       美国FDA宣布，批准礼来公司（Eli Lilly and Company）开发的Baqsimi粉剂上市，作为治疗严重低血糖的紧急疗法。Baqsimi是一种胰高血糖素从鼻腔喷入的粉剂疗法，它是第一款获得FDA批准的严重低血糖非注射型紧急疗法。

       严重低血糖出现时，患者会出现神志不清，以及需要其它人员进行治疗的症状。通常，严重低血糖出现在需要接受胰岛素治疗的糖尿病患者身上。Baqsimi获批治疗4岁以上糖尿病患者的严重低血糖。

       注射剂型的胰高血糖素已经在美国获批几十年了，Baqsimi治疗严重低血糖的疗效和安全性在两项分别包含83和70名成年胰岛素患者的临床研究中得到验证。患者在出现胰岛素引发的低血糖之后，接受一剂Baqsimi，或者一剂胰高血糖素注射。试验结果表明，Baqsimi能够有效提高血糖水平。在一项包含48名4岁以上1型糖尿病患者的儿科研究中，Baqsimi表现出类似的效果。

       超越化疗！PD-1/CTLA-4免疫组合疗法治疗肺癌表现亮眼

       百时美施贵宝（BMS）宣布，PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）与CTLA-4抑制剂Yervoy（ipilimumab）联用，在治疗肿瘤PD-L1表达≥1%的非小细胞肺癌患者（NSCLC）的3期临床试验（CheckMate 227）中，达到了试验1a部分共同主要终点。该组合疗法显著提高NSCLC患者的总生存期（OS），并且疗效优于化疗。

       Opdivo和Yervoy是BMS开发的免疫检查点抑制剂。Opdivo是一款抗PD-1单克隆抗体，而Yervoy是一款抗CTLA-4单克隆抗体。这一双重检查点抑制剂组合疗法已经获得FDA批准，一线治疗具有中度和高度风险的晚期肾细胞癌患者，以及经治MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者。

       CheckMate 227是第一个证实肺癌患者使用双重免疫治疗组合，与化疗相比可以获得更高总生存期的3期临床试验。

       “亮剑”复发型多发性硬化症！杨森新药达到3期临床终点

       强生集团（Johnson & Johnson）旗下杨森公司（Janssen）宣布，治疗复发型多发性硬化症（MS）的在研疗法ponesimod，在3期临床试验中达到主要终点和多数次要终点。

       Ponesimod是一款特异性鞘氨醇-1-磷酸受体1（S1P1）调节剂。这类药物能够通过抑制S1P受体的活性，将淋巴细胞束缚在淋巴结中，从而降低循环淋巴细胞的数量。因此，更少炎症细胞能够进入CNS伤害髓鞘。髓鞘是包围神经的保护层，在MS患者中受到损伤。S1P受体已经成为治疗MS的重要靶点，诺华公司（Novartis）的Mayzent和新基公司（Celgene）的ozanimod都靶向这一受体家族。

       名为OPTIMUM的随机双盲，含活性对照的3期优越性临床试验，旨在比较ponesimod与获批疗法teriflunomide在治疗复发型MS患者时的疗效、安全性和耐受性。这一研究包含1133名患者，疗程长达108周，研究的主要终点为截至研究结束时的年复发率（ARR）。试验结果表明，ponesimod与teriflunomide相比，达到了试验的主要终点。

       杨森公司表示，从OPTIMUM研究获得的数据将成为向美国FDA和欧盟EMA递交监管申请的基础，该公司预计在今年晚些时候递交监管申请。

       补铁有新招！FDA批准Feraccru上市申请

       Shield Therapeutics宣布，FDA批准其创新补铁药物Feraccru的上市申请，用于治疗成年铁缺乏症（iron deficiency）患者。Feraccru在美国的商品名将为Accrufer。

       不同于铁盐化合物，Accrufer的活性成分是麦芽酚铁（ferric maltol），一种非铁盐、稳定的新型化合物。Accrufer具有不同的吸收机制，其含有的铁元素可以被肠道细胞吸收并且仅吸收所需要的铁量。对于对基于铁盐的补铁药物不耐受的患者，Accrufer是理想的替代疗法。此前，Accrufer已经在欧盟获得批准上市用于治疗铁缺乏症，并在瑞士获批治疗IBD相关的缺铁性贫血。此外，在AEGIS-H2H临床试验中，Accrufer与静脉输液补铁疗法相比，达到非劣效性标准。这意味着，缺铁性贫血患者可能无须使用静脉输液补铁疗法，Accrufer有望改变对这些患者的治疗模式。