Zolgensma概述

       2019年5月24日FDA批准Onasemnogene abeparvovec在美国上市，该药是一种基于腺相关病毒9型载体的基因疗法，用于治疗2岁以下患有运动神经元存活基因1等位突变导致的脊髓性肌萎缩症的儿童患者。商品名为Zolgensma®。

       由于临床急需及有望治愈SMN基因1双等位突变导致的SMA患儿，FDA相继授予该药快速通道、突破性疗法、罕见儿科疾病治疗药物、优先审评等相关资格认证，极大的缩短了审评时间，从Zolgensma ®IND申请到FDA批准上市仅历时8年。

       Zolgensma®是一种基于腺相关病毒9型（AAV9）载体的基因疗法，腺相关病毒（AAV）载体具有低致病性、对宿主免疫原性弱、长期稳定表达、广泛的细胞和组织特异性强等优点[1]。根据血清型的不同，目前常用的腺相关病毒可分为6型：AAV1、AAV2、AAV5、AAV6、AAV8、AAV9；其中，AAV9较其他病毒载体更容易通过血脑屏障，可以经静脉注射后运输至中枢神经系统，感染约60%的运动神经元[2]。

       Novartis/AveXis的Zolgensma®采用Regenxbio公司NAV®基因输送技术平台中的AAV9，利用病毒表面的外壳能结合细胞表面的半乳糖，使得AAV9能穿过血脑屏障，透过血脑屏障把含有SMN基因的AAV9载体递送至中枢神经系统运动神经元。

       2018年1月，RegenxBio和AveXis扩大并修订了SMA开发和商业化许可协议。根据协议条款，AveXis将获得Regenxbio公司的NAV®基因递送技术平台开发SMA的全球独家授权。为此，AveXis公司需要向Regenxbio公司支付8000万美元的首付款，一年后额外付款增加3000万美元，两年后额外支付3000万美元，此外还有原始许可协议下的付款和特许权使用费。当Zolgensma®累计销售额达到10亿美元，诺华公司将支付高达8000万美元的潜在商业里程碑付款。

       2018年4月，诺华以每股218美元价格收购AveXis，总收购金额高达87亿美元，以此扩大诺华在基因疗法领域的地位。

       2018年6月，RegenxBio获得了1亿美元的加速许可证支付，其中包括年费6000万美元和AveXis的4000万美元商业里程碑费。前期的研发投入和高昂的成本注定Zolgensma®价格不菲，诺华推出的定价为Zolgensma®一次性注射治疗费用高达212.5万美元，成为史上最贵药物。

       SMA疾病概述

       脊髓性肌萎缩症是儿童期较常见的常染色体隐性遗传病，临床主要表现为进行性、对称性四肢和躯干肌肉无力、萎缩，重症患儿呼吸肌常受累、出现呼吸困难、肺炎等症状，常死于呼吸衰竭[3]。该病在欧美人群存活新生儿中发病率为1/10000，携带者频率为1/40-1/50[4]。位居2岁以下儿童致死性遗传病的首位[3]。

       SMN靶点概述

       研究发现SMA的致病基因——SMN基因定位于5号染色体长臂1区内，SMN蛋白缺失会导致胚胎早期细胞大量凋亡，大部分细胞可以耐受低水平的SMN蛋白，但脊髓前角细胞无法耐受，从而导致SMA疾病[6]。

       SMN的修饰基因SMN2与SMN1基因高度同源，SMN1基因缺失或基因内突变造成SMA表型；SMN2基因缺失不造成SMA表型，但其拷贝数量于SMA表型的轻重呈负相关。SMA的主要突变类型为SMN1基因第7或第7、8外显子纯和缺失突变，在我国SMA人群中约占95%。另一种突变类型为复合杂合突变，即1个SMN1基因缺失伴随另1个SMN1基因内的微小突变，约占5%[7]。

       SMN1基因存在缺陷而正常的SMN2基因不能完全代偿，最终引起SMN蛋白缺乏是SMA主要的发病机制[7]。

       治疗SMA上市药物

       SMA最根本的治疗策略是通过各种手段提升具有完整功能的SMN蛋白表达量。治疗手段主要分为依赖SMN治疗和不依赖于SMN治疗。已上市的Spinraza®和Zolgensma®均属于依赖SMN治疗。

       Spinraza® Vs. Zolgensma®作用机制

       Spinraza®是人工合成的反义寡核苷酸片段，特异性结合于SMN2基因外显子7的剪接抑制序列，促进SMN2外显子7的正确剪接，提升全长SMN2转录的表达，从而增加SMN蛋白表达量。

       Zolgensma®是一种基因治疗方法，通过AAV9病毒载体引入人SMN1基因，透过血脑屏障直接递送，直接增加体内SMN蛋白的表达。

       Spinraza® Vs. Zolgensma®有效性

       FDA根据一项随机、双盲、模拟对照临床III期试验批准Spinraza®上市。在该项试验中，有121名出生不到半年即被诊断出SMA的患儿入组，这些受试者开始接受Spinraza®治疗时也不到7个月大。治疗组和对照组受试患者按2：1随机分组。治疗组接受1次Spinraza®注射(注射到脊髓周围的体液中)，而对照组则进行无药物注射(皮肤点刺)，观察受试者动作能力(例如头部控制、坐、仰卧位踢腿、翻身、爬行、站立和走路等)的改善情况。121名受试者中有82名的数据可供分析。主要治疗终点为出现运动里程碑反应患者的比例，即Hammersmith婴幼儿神经学检测（HINE）中运动里程碑的改善。与未接受治疗的患者相比，接受Spinraza®治疗的患儿在运动能力（包括全头部控制力、翻身的能力以及独立坐与站的能力）显著改善（40% Vs. 0%, p<0.0001）。今年6月17日，Spinraza®最新说明书中该项试验数据最终更新为（51% Vs. 0%, p<0.0001）。Spinraza®可用于儿童和成人SMA患者使用。

       Zolgensma®根据一项正在进行的开放标签、单臂、历史数据对照临床III期试验（STR1VE试验）达到主要治疗终点和一项已完成的临床I期试验（START试验）初步有效性数据获批上市。临床III期试验入组21例婴儿期（出生不到半年）确诊为双等位SMN1缺失和SMN2为2拷贝，且SMN2外显子7缺少c.859G>C修饰的 SMA患者，主要治疗终点设定为1、14个月仍存活的患者比例；2、患儿在18个月大时达到至少30秒无支撑坐立的运动里程碑患者比例。目前正在进一步验证临床III期安全性试验数据。结果显示，相比于对照组，Zolgensma®治疗组14个月患儿存活比例显著提高（67% Vs. 25%）；至少30秒 无支撑坐立的运动里程碑患者比例显著增加（47% Vs. 0%）。I期临床试验有效性初步结果为低剂量给药组存活率达到67%、至少30秒无支撑坐立、站立和行走运动里程碑患者比例均为0%；高剂量给药组存活率达到、至少30秒无支撑坐立的运动里程碑患者比例75%、站立和行走患者比例均为16.7%。以上试验结果证实Zolgensma®治疗2岁以下患有SMN1型基因等位突变导致的SMA儿童患者，1型SMA患者。

       Spinraza® Vs. Zolgensma®安全性

       1型SMA患者使用Spinraza®易出现下呼吸道感染和便秘，2、3、4型SMA患者使用Spinraza®易出现发热、头痛、背痛和呕吐。

       Zolgensma®说明书中带有黑框警告，可能发生急性严重肝损伤和转氨酶升高，既往肝功能损害的患者风险较高。在Zolgensma给药前后所有患者需使用全身性皮质类固醇，给药后需要继续检测肝功能3个月。常见不良反应转氨酶升高和呕吐。目前还在进一步获取临床III期安全性数据。