今天诺华宣布其慢性心衰药物Entresto在一个叫做PARAGON-HF的三期临床错过由死亡和心衰导致总住院次数组成的复合一级终点。这个试验招募4822位左心室射血分数正常的心衰患者（HFpEF），分别使用每日两次200毫克Entresto和每日两次160毫克血管紧张素II抑制剂缬沙坦，结果两组病人未能显示统计显著差异。据诺华说这个差异接近统计显著，所以会与药监部门沟通探讨上市可能。今天诺华股票下滑1.1%，损失25亿美元市值。

       Entresto（也叫LCZ-696）是缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂sacubitril（也叫AHU-377）的复方组合，此前已经批准用于左心室射血分数下降心衰患者（HFrEF）。在一个叫做PARADIGM-HF的三期临床中， Entresto在HFrEF患者比ACE抑制剂依那普利降低20%心脏病死亡率，降低16%全因死亡率，住院率下降16%，实验被提前终止。Entresto是20年来首个心衰新药，专家预测峰值年销售可达50亿美元。

       但是Entresto上市后市场吸收比预计要慢不少，直到去年才突破10亿美元年销售成为重磅药物。这个销售与PARADIGM-HF试验中比标准疗法降低20%死亡率的疗效不太匹配，反映现在支付环境的变化。虽然Entresto进入多数保险公司的医保目录，但患者仍要自付每年一千多美金的药费、这对以老年为主的心衰患者是很大的负担。2016年诺华为实现Entresto年销售50亿美元的目标开始了一系列临床试验扩大适应症、涉及50多个国家将历时5年，这个名为FortiHFy的临床计划顾名思义共有约40个心衰（HF）试验。今天这个PARAGON-HF就是FortiHFy的一部分，据说是迄今为止的一个HFpEF三期临床试验。

       虽然Entresto在HFrEF人群获得了由美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）和美国心衰学会以及欧洲心脏病学会（ESC）联合指南的I类推荐,但PARADIGM-HF也曾受到一些质疑，比如参与者平均年龄较轻、肾功能障碍患者被排除等。但那个试验的硬伤是对照组依那普利组没有使用批准剂量，而今天这个试验使用了剂量的缬沙坦（160毫克bid）。200毫克Entresto含有103毫克缬沙坦，所以真正比较的是97毫克sacubitril与57毫克缬沙坦的区别。另外这个试验的终点是住院总次数而不是其它心衰试验常用的第一次住院时间，不知是否影响了疗效数据。

       心衰是个定义模糊的常见疾病。导致心衰的原因很多，但临床表现都是心脏输出率降低。HFpEF与HFrEF人数差不多、严重程度也差别有限，但前者到目前为止尚无药物批准上市。HFpEF听起来似乎不太严重，但左心室射血分数正常意味着心肌无法正常舒张、实际病理更为复杂，有的医生认为把它叫做心肌僵硬型心衰更能反映该疾病的严重程度。当然改变命名并不能加快新药开发的进程，更根本的原因是这类疾病异质性高、病理复杂。5年前一个保钾利尿药螺内酯也在这个人群失败，当时认为东欧某些临床中心数据不准是原因之一。不过诺华自己的重组松弛素Serelaxin也在有相当比例HFpEF患者参与的急性心衰试验中失败，疾病本是难治可能是更核心的因素。糖尿病药物SGLT2抑制剂Jaridance在糖尿病CVOT试验和真实世界研究中显示能降低心衰患者死亡率，Jaridance有一个针对HFpEF人群的三期RCT正在进行中。每个人心脏最后都会衰竭，希望能有药物延缓这个终极事件的发生。