K药显示TNBC手术前疗效

https://www.cphi.cn 2019-07-31 11:36 来源：美中药源作者：路人丙

昨天默沙东公布了其PD-1抗体Keytruda在三阴性乳腺癌（TNBC）手术前与化疗联用的Keynote-522三期临床中期分析结果，这个有1174位患者参与的临床试验显示化疗背景上加入K药显著提高病理完全应答率（pCR）、这个疗效与PD-L1表达水平无关，达到该试验的一个一级终点。该试验将继续进行，以评价另一个一级终点无事件生存期（EFS）的差异。

TNBC指ER、PR、HER均为阴性的乳腺癌，实际上是none of the above多种亚型的组合、是没有书皮的各类杂书。因为缺少肿瘤驱动基因异常和表面特异标记，所以这是一类几乎完全依赖化疗的乳腺癌。多年前贝伐单抗根据PFS数据通过加速审批上市，但后来的三期临床未能显示OS优势、PFS收益也比上市前的临床试验缩小，成为早期通过AA上市后被撤市的药物之一。K药自己作为二线药物今年也在晚期转移TNBC的KN119试验中失败，当然转移肿瘤一线药物进展后与可手术早期肿瘤治疗完全不同。罗氏的PD-L1抗体Tecentriq今年凭借Impassion-130数据被批准用于转移TNBC的一线疗法，K药与化疗组合在这个人群的KN355也在进行中。

现在PD-1药物的竞争逐渐向早期肿瘤扩展，主要PD-1药物在肺癌、恶黑、乳腺癌的手术前、手术后维持疗法都有布局。今天这个结果令K药成为第一个在早期TNBC显示收益的PD-1药物，而去年Opdivo已经在早期恶黑、NIPI组合在早期肺癌显示一定疗效。越早介入越可能占据该人群市场、因为经过PD-1药物治疗后再使用其它PD-1药物的机会很小，但针对早期人群也不是没有风险。一是早期、转移肿瘤的标准疗法不同，对已有化疗的敏感性和对安全性要求也不同，所以即使末线有收益也未必在一线就能击败标准疗法。事实上PD-1药物已经在多个通过AA上市一线适应症的三期临床被标准疗法逼平。另外很多肿瘤早期诊出率较低，市场有限。最后虽然pCR可能有所改进，但如果有更多患者失去手术资格也是需要平衡的因素。

K药在PD-1大战中的出色表现已经成为制药史一个经典案例，弯道超车这个词可能就是因为K药的成功在新药圈子里流行起来。今天默沙东公布的第二季度财报显示K药销售在本季度已经达到26亿美元，这个产品有望成为制药史上产品、峰值年销售可能会超过200亿美元。K药的成功显示国际大药厂在场地相对清晰比赛中的出色执行力，这也提醒错误认为me-too药物风险更低、机会更大的厂家。其实在机理相对清楚的药物开发中跨国集团的优势其实更大，反而在全新机理、大家都受更多不可抗拒因素制约的FIC新药竞争中大家机会更平均。这好比弱队与巴西队踢球，在灯光灰暗、凹凸不平的泥地球场比赛反而胜率更高。如果在照明良好的标准球场比赛则几乎是百战百败。

受体阳性乳腺癌的治疗现在已经有了长足的进步。HER2抗体耐药人群现在有HER2/HER3二聚抑制剂、ADC、Fc改良抗体上市或在晚期临床开发中，HR阳性也有几个CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂Piqray等新药在不同亚型上市，BRCA变异则有PARP抑制剂Talzenna上市。但TNBC还是一个缺少优质新药的较大人群，今天这个结果可算久旱逢甘雨、令这类患者增加了生存希望。

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