2019年7月31日，国家药品监督管理局更新了田边三菱肌萎缩侧索硬化症（ALS）治疗药物Radicava (Edaravone, 依达拉奉)的办理状态，变为“已发件”。

       依达拉奉是临床急需境外新药（第二批），上市申请于2019年4月12日获得承办（受理号：JXHS1900047），随后在6月份被纳入优先审评品种。在“临床急需”+“优先审评”的双码加持下，依达拉奉从上市申请获得受理，到正式获批仅用了110天。

       ALS领域的“新宠”

       肌萎缩侧索硬化症 (amytrophic lateral sclerosis，ALS)俗称“渐冻人症”，是由于运动神经细胞进行性退化，导致四肢、躯干、胸部腹部的肌肉逐渐无力和萎缩，以及言语、吞咽和呼吸功能减退，直至呼吸衰竭死亡。ALS的病因至今不明，部分病例可能与遗传及基因缺陷有关，另外一些环境因素，如重金属铝中毒等都可能造成运动神经元损害。

       发病机理不明，动物模型不可靠，使得ALS新药的开发非常困难。1996年，赛诺菲开发的利鲁唑（Riluzole）获得美国FDA批准上市，成为第一个获批用于治疗ALS的药物。接下来的时间里只有十几个相关药物挺进临床阶段，但基本全军覆没。至今2017年5月，田边三菱的依达拉奉获美国FDA批准上市，用于治疗ALS。距离利鲁唑获批，相隔了22年！

       依达拉奉是一款神经保护剂，能强效清理自由基，使神经免于氧化应激和神经元凋亡。自由基是正常细胞产生能量过程的副产品，正常情况下，它们会被身体迅速清除，但如果留在体内，就会引起氧化应激，导致神经细胞损伤和死亡。而自由基引起的氧化应激被认为是ALS患者神经细胞死亡的原因之一。

       FDA批准田边三菱的Radicava是基于一项随机、双盲、安慰剂对照的三期临床研究 (NCT01492686)的结果。根据患者开始治疗时的功能水平，通过广泛用于评定肌萎缩侧索硬化症患者的机能状态的临床标准-ALS患者功能评定量表（ALSFRS-R）进行疗效评估，结果显示，相比安慰剂组，Radicava可以延缓ALS患者的身体机能下降速度达33%。

       截止目前，依达拉奉已经在日本（2015年6月）、韩国（2015年12月）、美国（2018年5月）、加拿大（2018年10月）、中国（2019年7月）等国家获批用于治疗ALS。

       2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，肌萎缩侧索硬化被收录其中。此次依达拉奉在中国获批上市，将给中国ALS患者带来更好的治疗选择，进一步提高药物可及性的同时。

       脑卒中领域的“经典”

       依达拉奉由田边三菱研制，最初于2001年在日本被批准用于治疗脑卒中。接下来的十多年，田边三菱对依达拉奉进行再次研究，并在原有基础上进行工艺改良，最终达到了治疗ALS的效果。2015年6月和12月，依达拉奉分别在日本和韩国获得批准用于治疗ALS，商品名为Radicut。

       2017年5月，FDA在批准田边三菱的依达拉奉用于治疗ALS时，特别声明“只承认田边三菱专利的依达拉奉治疗ALS的疗效”。为区别于其它依达拉奉产品，该药在美国的商品名为Radicava。

       在中国，田边三菱的依达拉奉于2004年上市，用于治疗脑卒中，已被写入国内相关用药指南，并纳入医保范围。由于依达拉奉在国内无知识产权纠纷，因此中国参与开发的企业众多。2003年，先声药业率先开发成功，获得生产批文，以商品名“必存”上市销售。随后吉林博大制药也获准生产，商品名为“易达生”。据米内网数据查询，目前国内共有先声药业、山东罗欣、华润双鹤、扬子江药业、齐鲁制药等15家企业拿到了依达拉奉注射剂的生产批文，适应症均为脑卒中。不过，已申请一致性评价的厂家有先声东元和齐鲁制药两家。

       对于治疗脑卒中的依达拉奉，中国已是全球第一大市场，而且还有继续扩大的潜力。据立木信息咨询发布的报告，2015-2020年，中国依达拉奉注射液市场的复合增长率约14.0%，预计2020年市场规模将达65.0亿元人民币。因此，仍有不少企业还在努力开拓依达拉奉市场。

       比如，时隔多年，先声药业于去年再次递交了复方依达拉奉的上市申请。2018年11月1日，CDE受理了先声东元1类新药依右旋莰醇和依达拉奉右旋莰醇的上市申请，受理号为CXHS1800031、CXHS1800032。依达拉奉右旋莰醇还被纳入了优先审评品种，理由为具有明显治疗优势创新药。

       依达拉奉右旋莰醇是由依达拉奉与(+)-2-莰醇(4:1)组成，是依达拉奉与(+)-2-莰醇的组合。公司表示：经过大量研究证实，复方依达拉奉较依达拉奉疗效提高38％、剂量降至1/10、治疗时间窗延长一倍疗效显著、安全性高，是用于脑卒中的新机制新药。